口腔鳞状细胞癌发病机制及药物干预的研究进展

李玮柏 曹娟 刘璐瑶 张雯雯 郑适泽 董春玲 李波

[摘要] 口腔鱗状细胞癌（OSCC）是一种好发于颌面部皮肤及口腔黏膜的上皮恶性肿瘤，其发生是多种致病因素导致基因突变的结果，但发病机制尚未完全阐明。p16、p53、c-erbB-2、Bmi-1基因的突变与OSCC的发生和发展密切相关。传统中草药提取物汉黄芩素、姜黄素、甘草查尔酮及免疫抑制药物雷帕霉素对OSCC具有一定的抑制作用。本文对OSCC的发病机制及药物干预进行概述，为OSCC的研究和临床治疗提供一定的理论基础。

[关键词] 口腔鳞状细胞癌;发病机制;药物干预

[中图分类号] R739.8          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-7210（2020）07（c）-0042-04

Research progress on pathogenesis and drug intervention of oral squamous cell carcinoma

LI Weibo1   CAO Juan1   LIU Luyao1   ZHANG Wenwen1   ZHENG Shize1   DONG Chunling2   LI Bo1

1.Experimental Teaching Center， Hospital of Stomatology， Jilin University， Jilin Province， Changchun   130021， China; 2.Department of Respiratory Medicine， the Second Hospital， Jilin University， Jilin Province， Changchun   130041， China

[Abstract] Oral squamous cell carcinoma （OSCC） is an epithelial malignant tumor， which mainly occurs in maxillofacial skin and oral mucosa. The formation of OSCC results from multiple gene mutations， but its pathogenesis has not been fully elucidated. The mutations of p16， p53， c-erbB-2 and Bmi-1 genes are closely related to the occurrence and development of OSCC. Traditional Chinese herbal medicine extracts， such as wogonin， curcumin， licorice chalcone， and the immunosuppressant drug rapamycin have certain inhibitory effect on OSCC. This article reviews the pathogenesis of OSCC and drug intervention， which provides a theoretical basis for the research and treatment of OSCC.

[Key words] Oral squamous cell carcinoma; Pathogenesis; Drug intervention

在口腔上皮恶性肿瘤中，口腔鳞状细胞癌（OSCC）是最为常见的一种，发病率在口腔恶性肿瘤中占95%，其局部复发率较高，常发生颈淋巴结转移，预后较差[1]。研究表明，每年约有540 000例新病例被确诊为OSCC，约有50%的OSCC患者在确诊时病情表现为晚期，常显示伴有淋巴结转移，且近年来OSCC患者的死亡率未显著降低[2-3]。尽管目前外科技术、放射疗法以及化学疗法发展迅速，但OSCC患者的5年总生存率仍然只有60%左右。OSCC对人类的生命健康构成了严重威胁，导致其治疗失败的原因主要是局部区域复发和远处转移[4-5]。因此，明确OSCC的发生机制以及探寻新型抗OSCC药物对防治OSCC和改善患者的预后具有极其重要的意义。

1 OSCC的发病机制

近年，随着对OSCC发病机制的研究逐渐深入，Ishibashi等[6]研究结果证实，颌面部鳞癌的发生是抑癌基因及原癌基因共同作用所导致的结果。原癌基因是机体内对细胞增殖和分化有重要调控作用的基因，参与维持人体正常功能活动，在进化上具有较高的保守性。当在某些条件如病毒感染或化学致癌物等的影响下，原癌基因的基因产物数量增多或活性增强，细胞过度增殖，原癌基因转变为癌基因，诱导细胞癌变。抑癌基因也称肿瘤抑制基因，在被激活时能够抑制细胞的分化和增殖，但在某些情况下发生突变或丧失后就失去了抑癌作用。在OSCC进展过程中，大部分都经历了从口正常腔黏膜、癌前病损到OSCC的过程，OSCC的发生、发展与原癌基因被激活和抑癌基因的丧失/突变密切相关。

1.1 p16

p16基因于1994年被发现于美国冷泉实验室，是一种多肿瘤抑制基因，其缺失和突变与多种肿瘤密切相关，包括结直肠癌、肺癌、乳腺癌及头颈部癌[7]。正常情况下，p16蛋白与CDK4竞争结合，对cyclinD-dk4复合物的形成产生抑制，从而对细胞增殖起到负调控的作用。已知的p16基因主要有三个失活途径：纯合子缺失、点突变和启动子甲基化。p16甲基化经常发生在OSCC的发生、发展过程中。早在口腔黏膜白斑时期就能够发现p16基因异常甲基化失活，并在OSCC中持续发生。甲基化可能导致p16表达下调和基因缺失，这与OSCC的进展可能存在一定的联系[8]。p16蛋白在OSCC的癌变、转移与发展中起到重要作用，可以作为OSCC早期诊断和预后评估的分子生物学标志。

1.2 p53

p53基因是一種抑癌基因，通过多种通路参与细胞周期调控，在很多肿瘤的发展中起到重要作用，包括OSCC[9]。p53可促进某些参与p53抑癌作用的基因表达，抑制细胞生长因子的表达，从而抑制肿瘤细胞因子转化。p53发生基因突变可使肿瘤细胞快速生长。环状RAN（circRNA）是一种内源性、稳定且保守的非编码RNA分子，富含microRNA结合位点，呈封闭的环状结构。近年报道已证实，circRNA与肿瘤等疾病发生有一定的关系，包括胃癌、乳腺癌和肝癌[10]。在OSCC中，circRNA可能通过p53信号通路调节OSCC的发展。研究表明，circRNAhsa_circ_0055538在口腔癌组织和OSCC细胞系中低表达，且OSCC的恶性生物学行为由p53信号通路调节[11]。

1.3 c-erbB-2

c-erbB-2原癌基因是表皮生长因子家族的成员之一，具有内在酪氨酸激酶活性，在正常情况下具有细胞调节的作用。然而在某些因素的影响下，c-erbB-2原癌基因可被激活，使其体内细胞调节作用失常，进而导致体内p185蛋白过表达，从而促进了癌细胞的转移。c-erbB-2是一种生长因子受体，其表达可能增加癌细胞对生长因子的敏感性或产生1个可被激活的受体级联，并以此种方式参与控制肿瘤因子的生长[12]。免疫蛋白印迹结果显示，在口腔癌细胞系中，c-erbB-2以相当高的水平存在[13]。研究表明，在OSCC的发展过程中，口腔黏膜癌变后可检测到扩增的c-erbB-2基因。因此，OSCC的发生、发展及侵袭能力可能受到c-erbB-2蛋白表达的影响。

1.4 Bmi-1

Bmi-1基因属于PcG家族的核心成员，Bmi-1在发生癌变的细胞中表达高于正常细胞，使肿瘤细胞不断更新发展为癌症干细胞，Bmi-1的表达水平与肿瘤的发生、发展、侵袭能力和预后水平有密切的关系。研究表明，提高Bmi-1的表达与口腔癌中的异常细胞转换有一定的关联，也是癌细胞增殖和生存所必须的条件[14]。在OSCC中，OSCC癌变组织和细胞系中Bmi-1的表达水平均比正常口腔组织和口腔黏膜角化细胞高，且在口腔黏膜癌变的早期阶段就可以发现Bmi-1蛋白表达升高的现象[15]。因此，上调Bmi-1的表达与OSCC的发展可能存在一定的联系。

2 OSCC的药物干预

尽管近年来的传统手术、放化疗以及综合治疗等方法都取得了很大的进展，但OSCC患者的5年预后及存活率仍然低于各大脏器的恶性肿瘤，且还存在化疗耐药及药物毒副作用。药物干预是提高OSCC患者生存率的一种最有潜力且最有效的方法。因此，探寻各种新型抗OSCC的药物成为防治OSCC和改善其预后的极其重要的研究内容。

2.1 汉黄芩素

汉黄芩素是一种从传统中药黄芩及半枝莲中提取出的类黄酮化合物，其来源广泛，价格低廉，无毒副作用，近年来在抗肿瘤的化学药物防治中受到广泛关注。许多研究表明，汉黄芩素具有抑制肿瘤细胞生长、促进生长周期停滞和抗心血管形成的作用，能够有效抑制人类胆囊癌、结肠直肠癌及乳腺癌的发生[16-18]。有学者证实，汉黄芩素可抑制OSCC的生长及侵袭能力，并诱导细胞凋亡。汉黄芩素能够抑制Wnt/β-catenin信号通路，进而抑制OSCC细胞Cal-27和SCC4的生存能力，减少细胞增殖，诱导细胞凋亡，抑制细胞的迁移和侵袭。研究表明，汉黄芩素具有一定的抗OSCC发展的作用，可以作为临床上OSCC防治的潜在药物[19]。

2.2 雷帕霉素

雷帕霉素是从吸水链霉菌狭霉中分离的一种作用很强的免疫抑制药物，是哺乳动物类雷帕霉素靶蛋白的异位抑制剂，在1999年被批准为免疫抑制剂，近十几年内被广泛使用，近年来又作为一种潜在的抗癌药物而备受关注[20]。研究表明，雷帕霉素及其类似物具有很强的抗恶性细胞增殖、促进细胞凋亡的作用，在肺癌及乳腺癌患者中都有显著的效果[21]。在OSCC中，雷帕霉素能够通过抑制TLR4信号通路降低OSCC细胞的增殖、转移能力，促进OSCC细胞凋亡，抑制细胞活性。因此，雷帕霉素可作为抑制OSCC的特异性靶性治疗药物和干预手段。

2.3 姜黄素

姜黄素是从姜黄的根茎中提取的主要活性成分，具有抗炎、抗氧化、抗癌、抗突变和抗抑郁等多种药理作用[22-23]。姜黄素在中国和印度作为中草药被广泛应用，也被用作一种香料。研究表明，它具有抗微生物、保肝、保护心肌、抑制血栓形成、调节免疫、抗癌等作用。进一步体内和体外研究显示，姜黄素主要通过影响肿瘤促进、血管形成和肿瘤生长三个过程来实现对癌症的抑制作用[24-25]。最近研究表明，低剂量的姜黄素能够减少OSCC细胞的迁移[26]。在OSCC中，姜黄素对口腔癌前及癌变细胞中由于吸烟所带来的核因子-κB和COX-2的表达有抑制作用[27]。另有研究表明，姜黄素不仅能够通过减少基质金属蛋白酶-2和基质金属蛋白酶-9的表达来抑制侵袭性，也能够通过减少p53的表达来抑制twist和snail转录因子的表达，从而阻止OSCC细胞中的上皮-间充质转化过程[28]。姜黄素对OSCC细胞增殖及转移具有较为明显的抑制作用，其发挥抑制作用的机制复杂，值得学者广泛研究。

2.4 甘草查尔酮

传统中药甘草在我国已经使用了数千年，甘草查尔酮是一种黄酮类化合物，是从光果甘草和胀果甘草的根中提取的主要活性成分[29]。目前，甘草查尔酮家族包括七种刺甘草查尔酮：LCA、B、C、D、E、G以及刺凌德草碱。它们在结构上与正常查尔酮不同，缺乏C-2和C-6含氧官能团[30]。甘草查尔酮具有广泛的生物学功能，包括抗氧化、抗菌以及抗癌。在OSCC中，LCA通过促进OSCC细胞溶酶体及自噬泡的形成、促进其表达自噬调节因子beclin1及LC3，可时间、剂量依赖性地促进OSCC细胞的自噬。LCD能够通过物理吸附于JAK2抑制STAT3活化，限制JAK2/STAT3通路发挥其抗癌作用[31]。LDH可调节MATR3及限制JAK2/STAT3信号通路并最终导致OSCC细胞凋亡[32-33]。

3 總结与展望

OSCC对人类健康和生活质量的威胁较大，是一种恶性程度较高的肿瘤，发生率高，预后差，在恶性肿瘤中较为常见，且5年生存率低，近年内的发病率明显呈上升趋势。本文对OSCC的发病机制及药物干预进行综述。OSCC的发病机制复杂，亟需业界学者不断研究总结，逐步加深对OSCC的认识和了解，以期探寻OSCC的潜在治疗靶点和干预药物，为OSCC患者提供更加有效和规范的临床治疗。

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（收稿日期：2020-02-19）