TAM受体及其信号通路在免疫调节中作用的研究进展

解利红 王宝军

[摘要] TAM受体是受体酪氨酸酶的亚家族，包括3个成员Tyro3、Axl和Mertk。其共同配体是生长停滞特异性基因6（Gas6）和蛋白S（ProS1）。TAM受体和配体广泛表达于哺乳动物免疫、血液、生殖、循环和神经等系统的多种细胞中，具有抑制细胞凋亡、促进细胞增殖和介导细胞黏附、迁移、吞噬凋亡细胞、参与免疫调节等多种生物学功能。TAM受体及其配体在自身免疫性疾病中扮演着重要的角色。

[关键词] TAM受体;特异性基因6;蛋白S;TAM 信号通路;自身免疫性疾病

[中图分类号] R34          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-7210（2020）07（c）-0034-04

Research progress of TAM receptors and its signaling pathways in immune regulation

XIE Lihong1   WANG Baojun2▲

1.Department of Neurology， Baotou Clinical Medical College， Inner Mongolia Medical University， Inner Mongolia Autonomous Region， Baotou   014040， China; 2.Department of Neurology， Center Hospital of Baotou， Inner Mongolia Autonomous Region， Baotou   014040， China

[Abstract] TAM receptor is a subfamily of receptor tyrosinase， including three members Tyro3， Axl and Mertk. The common ligands of the TAM receptors are growth arrest specific gene 6 （Gas6） and S protein （ProS1）. TAM receptors and ligands are widely expressed in mammalian immune， blood， reproductive， circulatory and nervous systems， and have many biological functions， such as inhibiting cell apoptosis， promoting cell proliferation， mediating cell adhesion， migration， phagocytic apoptotic cells， and participating in immune regulation. TAM receptors andits ligands play an important role in autoimmune diseases.

[Key words] TAM receptor; Specific gene 6; S protein; TAM signal pathways; Autoimmune diseases

Tyro3、Axl和Mertk是TAM家族中的三种酪氨酸激酶受体，可以通过结合其同源配体生长抑制特异性基因6（Gas6）和蛋白S（ProS1）而激活。TAM受体几乎无所不在，广泛存在于各种组织中，如眼睛的视网膜色素上皮、男性生殖系统的支持细胞、血小板、血管和神经系统的细胞等。TAM受体亚家族通过配体的自分泌或旁分泌作用方式发挥多种生物学效应，在哺乳动物细胞存活和稳态维持中起着重要作用。TAM通过调节凋亡细胞的吞噬作用，直接抑制炎症反应，以及自然杀伤细胞的分化，在免疫应答中发挥重要作用。除了调节免疫应答的能力外，这些受体还参与凝血、生殖、糖尿病肾病和中枢神经系统功能。缺失TAM受体的小鼠患有慢性炎症和自身免疫病等免疫性疾病，这与TAM受体信号通路介导的清除凋亡细胞和抑制天然免疫等作用密切相关。本文综述了TAM受体的配体、生物学功能及在自身免疫性疾病中的作用。

1 TAM受体及其配体

1.1 TAM受体

TAM是受体酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinase，RTK）的20个亚家族之一。TAM受体家族成员包括Tyro3、Axl和髓细胞-上皮-生殖酪氨酸激酶（MERTK）。Tyro3、Axl和Mertk基因的表达产物分别称为Tyro3、Axl和Mer受体酪氨酸激酶。TAM具有单疏水跨膜结构域，由神经细胞黏附分子的胞外配体结合域、跨膜区和有酪氨酸激酶结构域的胞内区组成，所以该家族受体既有黏附分子的特点，又有酪氨酸激酶的活性。与Tyro3比较，Axl与Mer受体在结构上具有较高的相似性，胞外区同源氨基酸占31%～36%，胞内区同源氨基酸占54%～59%[1]。Tyro3、Axl和Mertk TAM是同源的Ⅰ型RTK，它们在激酶域中共享一个保守序列[KW（I/L）和（I/L）ES]，并且具有相似的细胞外结构组织，包括两个免疫球蛋白样结构域和两个纤连蛋白Ⅲ结构域。胞外区的两个免疫球蛋白样的结构域和两个纤维粘连蛋白Ⅲ型（fibronectintype Ⅲ，FN Ⅲ）重复序列连接，能够与配体结合;胞内区有酪氨酸蛋白激酶结构域，具有酪氨酸蛋白激酶活性，并且具有自磷酸化位点，在细胞信号的跨膜转导中起作用。单个TAM受体的表达可以在许多细胞类型中发现，但模式不同。Axl在多种组织和器官中表达，包括海馬、小脑[2]、心脏、骨骼肌、肝脏、肾脏、睾丸、大脑、单核细胞、巨噬细胞、血小板、内皮细胞和树突状细胞。Mertk在卵巢、前列腺、睾丸、肺、视网膜、肾脏和巨噬细胞、树突状细胞、自然杀伤细胞、巨核细胞和血小板中均有表达。Tyro3在神经系统中最显著但也在卵巢、睾丸、乳腺、肺、肾、破骨细胞、视网膜、单核/巨噬细胞和血小板中表达[3]。TAM受体活跃的重要细胞类型有抗原呈递细胞、单核细胞和免疫系统中的自然杀伤细胞骨中破骨细胞、睾丸支持细胞、内皮细胞、血管平滑肌细胞和色素上皮细胞。功能研究显示，TAM通过调节凋亡细胞的吞噬作用，直接抑制炎症反应，以及自然杀伤细胞的分化，在免疫应答中发挥重要作用，TAM受体常常上调[4]。

从功能上讲，TAM受体是由Gas6或ProS激活的，Gas6或ProS是依赖维生素K的蛋白质，它们作为间接的桥接分子，在凋亡细胞和微泡表面结合外源性磷酸化磷脂酰丝氨酸（PS）。Gas6是在胚胎小鼠NIH3T3成纤维细胞生长停滞的条件下首次发现的一种75 kD维生素K依赖蛋白。Gas6与TAM家族受体酪氨酸激酶结合，然后Gas6 TAM相互作用激活下游信号，产生诸如细胞存活、生长、迁移、增殖、炎症和癌症生长等生物学效应[5]。有研究发现：Gas6/TAM信号通路通过增强内皮细胞和白细胞之间的相互作用参与炎症反应[6]。金黄色葡萄球菌诱导Gas6，进而激活TAM受体激酶通路，该通路与通过SOCS1和SOCS3诱导抑制TLR2和TLR6介导的炎症通路有关[7]。蛋白S是一种依赖于维生素K的蛋白，由人类的proS1基因和小鼠的proS1基因编码。蛋白质S由多种细胞类型如肝细胞、内皮细胞、巨核细胞、成骨细胞产生。蛋白S含有氨基葡萄糖酸（GLA）结构域，后面是凝血酶敏感区4个表皮生长因子样结构域，以羧基结尾-端子（C端子），由2个串联的最小峰值组成包括性激素结合球蛋白结构域，碳末端区域足以结合TAM受体磷酸化。

1.2 TAM受体在吞噬细胞及自然杀伤细胞中的作用

在吞噬细胞中作用：TAM在专业吞噬细胞（巨噬细胞和树突状细胞）上的表达对机体在生理条件下的稳态具有重要作用，目的是清除凋亡细胞，消除阻止自身免疫激活的自体抗原。凋亡细胞吞噬作用（细胞外吞作用）是机体恢复免疫和组织稳态的基本过程，而TAM受体在成人组织的细胞外吞作用中起重要作用[8-9]。在動脉粥样硬化中，渗出细胞主要由巨噬细胞等专业吞噬细胞协调，巨噬细胞在此过程中表达和激活TAM受体[10]。在自然杀伤细胞中的作用：TAM受体的表达对于正常自然杀伤细胞发育和功能成熟是必要的。在成熟的自然杀伤细胞中，TAM受体会减弱自然杀伤细胞的功能。在杀死癌细胞和病毒感染细胞时，自然杀伤细胞发挥重要作用可直接产生细胞毒性和炎性细胞因子如γ干扰素（IFN-γ）[11]。TAM受体与配体Gas6作用，抑制了自然杀伤细胞功能，在造血细胞中，TAM受体主要由先天免疫系统细胞表达[12]。在抗原呈递细胞中，TAM受体信号抑制脂多糖（LPS）诱导的细胞分裂（如肿瘤坏死因子-α）的产生。细胞因子受体的激活导致IFN-a/b受体（IFNAR）/信号转换器和转录激活因子1（STAT1）上调Axl[13]。

2 TAM受体在免疫炎症信号通路

TLR是表达于免疫系统哨点细胞表面的模式识别受体。TLR在前哨细胞（如树突状细胞和巨噬细胞）中显著表达，这些细胞驱动先天免疫反应[14]。TLR的每个变体都能识别与细菌、病毒或真菌相关的保守分子模式。TLR被其配体激活导致受体二聚并与信号转接器相互作用，导致几种可能的信号通路的激活和包括Ⅰ型IFNs在内的促炎细胞因子的产生[15]。与许多其他细胞因子一样，Ⅰ型IFN信号转导引起的转录改变是通过JAK激酶/信号转导和转录激活因子（JAK/STAT）信号转导发生的。Ⅰ型IFN与Ⅰ型IFN受体（IFNAR）结合，导致受体二聚并通过JAK进行后续磷酸化。STAT与磷酸化的受体结合，然后自身被JAK磷酸化。磷酸化的STAT二聚并进入细胞核，启动干扰素刺激基因（ISG）的转录[16]。TLR的激活和Ⅰ型IFN的信号是动员免疫系统对抗病原体入侵的早期重要步骤。TAM受体已被发现是TLR信号的关键调控因子，TAM缺陷小鼠对TLR配体产生了高度的自身免疫性和高反应性AXL通常在低水平表达，在TLR3、TLR4和TLR9的激活下诱导表达[17]。触发这些TLR刺激Ⅰ型干扰素的释放，而AXL是响应这种细胞因子而上调的众多基因之一。AXL与IFNAR形成物理复合物，使负调控的SOCS1和SOCS3蛋白得以表达。TAM受体与IFNAR/STAT1信号盒共同诱导细胞因子信号蛋白（SOCS1）和SOCS3的抗炎抑制因子转录，抑制细胞因子受体和TLR信号通路[13]。

3 TAM受体与免疫性疾病的相关性

相关文献报道：近年来，TAM受体在自身免疫性疾病中扮演着重要的角色。TAM受体在类风湿关节炎中，类风湿性关节炎患者血清中Tyro3水平明显升高，可溶性Mer水平明显降低，而可溶性Axl水平与RA患者无差异[18]。TAM和TAM配体的生物学特性使该系统成为一个有前途的候选生物标志物和未来RA的治疗靶点[19]。在多发性硬化中发现[20]，无论是慢性活动病变还是慢性不活动病变，在已建立的多发性硬化病变的匀浆中，Mer显著升高。研究显示[21]在多发性硬化病灶中，保护性Gas6受体信号转导异常可能会延长病灶活动。患有多发性硬化症的个体能够有效地吞噬红细胞，但其吞噬人髓磷脂的能力较弱。巨噬细胞表现出低水平的Mertk和Gas6暗示一个缺陷被巨噬细胞吞噬作用的转化生长因子（transforminggrowthfactor-β，TGF-β）治疗可能恢复吞噬作用和表达的受体和配体。在系统性红斑狼疮患者血浆中CD14+单核/巨噬细胞和Mer表达显著升高。Mertk表达的上调可以作为系统性红斑狼疮疾病活动和严重程度的生物标志物[22]。循环TAM受体可溶性型（sTyro3、sAxl、sMer）与自身免疫性疾病相关，糖尿病肾脏损伤与全身和尿液中sMer和sTyro3水平升高有关[23]。到目前为止，人类研究主要集中于TAM在系统性红斑狼疮中的作用，提示该受体系统的损伤与狼疮的发展有关，可溶性TAM/配体可能是这种情况下有价值的诊断和/或预后的生物标志物[24]。在认知障碍疾病阿尔茨海默病小鼠模型中研究发现，Axl表达明显上调[25]。在遗传性帕金森病的转基因小鼠模型中，表现出Axl表达增加[25]。Gas6可能是干燥综合征的一种新的独立危险因素，可能在涎腺炎症和功能障碍中发挥作用。可溶性Mer水平升高与SSA/SSB自身抗体的发生及疾病严重程度相关。研究发现：TLR5在中度AD患者额叶皮质的上调，还观察到TAM配体ProS1上调。强调了TLR失调在AD中的作用，提示在中度疾病阶段存在免疫抑制反应，并提示TAM信号通路在AD免疫失调中起作用[26]。在多发性硬化中发现，Weinger和同事分析了慢性活动和慢性沉默多发性硬化病变的大脑匀浆，发现膜结合的Mertk、可溶性Axl和Mertk水平升高，与病变中的Gas6水平呈负相关。这些发现间接证实了Gas6、ProS1的保护作用[20]。

4展望

TAM受体功能的多样性和表达的广泛性提示其在哺乳动物体内发挥重要的调控作用。目前研究已经明确，TAM受体介导的信号通路参与免疫功能调节和维持免疫反应稳态，但仍有一些关键性问题需要解决。TAM受体及其配体在阿尔茨海默病小鼠模型中、遗传性帕金森病的转基因小鼠模型中均发挥这重要作用，TAM受体是否在同样有痴呆表现一氧化碳中毒迟发性脑病中发挥作用？我们是否能够以TAM作为疾病活动和严重程度的生物标志物。在精准醫疗时代，识别能够指导正确患者选择最佳药物是必需的。

[参考文献]

[1]  Graham DK，Bowman GW，Dawson TL，et al. Cloning and developmental expression analysis of the murine c-mer tyrosine kinase [J]. Oncogene，1995，10（12）：2349-2359.

[2]  Ji R，Meng L，Jiang X，et al. TAM Receptors Support Neural Stem Cell Survival，Proliferation and Neuronal Differentiation [J]. PLoS One，2014，9（12）：e115140.

[3]  Pierce AM， Keating AK. TAM receptor tyrosine kinases：Expression，disease and oncogenesis in the central nervous system [J]. Brain Res，2014，1542（Complete）：206-220.

[4]  Van d MJHM，Van d PT，Van VC. TAM receptors，Gas6，and protein S：roles in inflammation and hemostasis [J]. Blood，2014，123（16）：2460-2469.

[5]  Wu G，Ma Z，Hu W，et al. Molecular insights of Gas6/TAM in cancer development and therapy [J]. Cell Death Dis，2017，8（3）：e2700.

[6]  Tjwa M，Bellido-Martin L，Lin Y，et al. Gas6 promotes inflammation by enhancing interactions between endothelial cells，platelets，and leukocytes [J]. Blood，2008，111：4096-4105.

[7]  Zahoor A，Yang Y，Yang C，et al. Gas6 negatively regulates the Staphylococcus aureus-induced inflammatory response via TLR signaling in the mouse mammary gland [J]. J Cell Physiol，2020.

[8]  Henson PM. Cell Removal：Efferocytosis [J]. Annu Rev Cell Dev Biol，2017，33（1）：annurev-cellbio-111315-125315.

[9]  Kasikara C，Kumar S，Kimani S，et al. Phosphatidylserine Sensing by TAM Receptors Regulates AKT-Dependent Chemoresistance and PD-L1 Expression [J]. Mol Cancer Res，2017， 15（6）：753-764.

[10]  Cai B，Thorp EB，Doran AC，et al. MerTK receptor cleavage promotes plaque necrosis and defective resolution in atherosclerosis [J]. J Clin Invest，2017，127（2）：564.

[11]  Freund-Brown J，Chirino L，Kambayashi T. Strategies to enhance NK cell function for the treatment of tumors and infections [J]. Crit Rev Immunol，2018，38（2）：105-130.

[12]  Chirino LM， Kumar S，Okumura M，et al. TAM receptors attenuate murine NK cell responses via E3 ubiquitin ligase Cbl-b [J]. Eur J Immunol，2019，50（1）：48-55.

[13]  Sun B，Qi N，Shang T，et al. Sertoli Cell-Initiated Testicular Innate Immune Response through Toll-Like Receptor-3 Activation Is Negatively Regulated by Tyro3，Axl，and Mer Receptors [J]. Endocrinology，2010，151（6）：2886-2897.

[14]  Rothlin CV，Ghosh S，Zuniga EI，et al. TAM Receptors Are Pleiotropic Inhibitors of the Innate Immune Response [J]. Cell，2007，131（6）：1124-1136.

[15]  Chen JQ，Szodoray P，Zeher M. Toll-Like Receptor Pathways in Autoimmune Diseases [J]. Clin Rev Allergy Immunol，2016，50（1）：1-17.

[16]  Kalliolias GD，Ivashkiv LB. Overview of the biology of type I interferons [J]. Arthritis Res Ther，2010，12Suppl 1（Suppl 1）：S1.

[17]  Greenhalgh CJ，Hilton DJ. Negative regulation of cytokine signaling [J]. Arthritis Res Ther，2005，7（3）：100-110.

[18]  Xu L，Hu F，Zhu H，et al. Soluble TAM receptor tyrosine kinases in rheumatoid arthritis：correlation with disease activity and bone destruction [J]. Clin Exp Immunol，2016，192（1）：95-103.

[19]  Pagani S，Bellan M，Mauro D，et al. New Insights into the Role of Tyro3，Axl and Mer Receptors in Rheumatoid Arthritis [J]. Dis Markers，2020，2020（3）：1-9.

[20]  Weinger JG，Omari KM，Marsden K，et al. Up-Regulation of Soluble Axl and Mer Receptor Tyrosine Kinases Negatively Correlates with Gas6 in Established Multiple Sclerosis Lesions [J]. Am J Pathol，2009，175（1）：283-293.

[21]  Healy LM，Jang JH，Won SY，et al. MerTK-mediated regulation of myelin phagocytosis by macrophages generated from patients with MS [J]. J Neuroinflammation，2017，4（6）：e402.

[22]  Zhu H，Sun X，Zhu L，et al. The Expression and Clinical Significance of Different Forms of Mer Receptor Tyrosine Kinase in Systemic Lupus Erythematosus [J]. J Immunol Res，2014，2014：431896.

[23]  Ochodnicky P，Lattenist L，Ahdi M，et al. Increased Circulating and Urinary Levels of Soluble TAM Receptors in Diabetic Nephropathy [J]. Am J Pathol，2017：S00029440 17300548.

[24]  Cohen PL，Shao WH. Gas6/TAM Receptors in Systemic Lupus Erythematosus [J]. Dis Markers，2019，2019：7838195.

[25]  Fourgeaud L，Través PG，Tufail Y，et al. TAM receptors regulate multiple features of microglial physiology [J]. Nature，2016，532（7598）：240-244.

[26]  Herrera-Rivero M，Santarelli F，Brosseron F，et al. Dysregulation of TLR5 and TAM Ligands in the Alzheimer′s Brain as Contributors to Disease Progression [J]. Mol Neurobiol，2019，56（9）：6539-6550.

（收稿日期：2020-01-13）