三阴性乳腺癌治疗初现曙光

罗勤

近年来，隨着诊疗技术的不断完善，乳腺癌患者的生存率和生活质量有了显著改善。唯独三阴性乳腺癌因缺乏有效的“治疗靶点”，成为乳腺癌治疗的一道世界性难题。最近，复旦大学肿瘤医院的一项针对三阴性乳腺癌的重要研究成果在肿瘤学顶尖期刊《Cancer Cell》（《癌细胞》）发表，影响很大。该院专家团队历时五年联合攻关，绘制出全球最大的三阴性乳腺癌队列多组学图谱，并提出三阴性乳腺癌分子分型基础上的精准治疗策略，这意味着既往缺乏有效疗法的三阴性乳腺癌有望获得“分类而治”。

三阴性乳腺癌更凶险

乳腺癌的病理检查结果中有4个指标最为重要，即雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）、人类表皮生长因子受体2（ERBB2）、肿瘤细胞的增殖指数（Ki67）。 这4个指标检查结果的不同组合，形成了乳腺癌lumina A（腔面A）、lumina B（腔面B）、HER-2阳性和“三阴性”四个亚型。其中三阴性乳腺癌之所以称为“三阴”，是因为这种乳腺癌的雌激素受体、孕激素受体和人类表皮生长因子受体2，三个主要治疗靶点均为阴性。

抗癌药物要发挥作用，必须在肿瘤细胞上找到作用的“靶子”，这个“靶子”就是我们通常所说的药物靶点。由于三阴性乳腺癌缺乏雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子受体（HER-2）这三个治疗靶点，内分泌治疗和针对Her-2的靶向治疗均无效，患者往往只有化疗“一条路”。 临床上相当一部分患者承受不了化疗的毒副作用带来的痛苦，且因“盲目”化疗容易产生耐药，3年后的复发率高达40﹪～50﹪;而一旦发生远处转移则几乎不可治愈。更为瞩目的是，三阴性乳腺癌在亚洲年轻女性群体中处于高发态势，发病率占据所有乳腺癌15﹪～20﹪。因此，三阴性乳腺癌堪称乳腺癌中最“毒”的类型，也是乳腺癌治疗面临的一道世界性难题。

三阴性乳腺癌不是单一的类型

越来越多的研究表明，三阴性乳腺癌并不是单一的类型。复旦大学附属肿瘤医院邵志敏教授团队釆用高通量基因芯片和测序技术，对465例三阴性乳腺癌标本展开研究，绘制出全球最大的三阴性乳腺癌队列多组学图谱，并通过对庞大基因数据分析，证实三阴性乳腺癌可分为不同的亚型，且不同亚型患者存在生存期差异，对不同治疗方案敏感性也不同。

根据这些亚型表面蛋白的不同特征，邵志敏教授团队将三阴性乳腺癌分类并命名为4个不同的亚型：免疫调节型、腔面雄激素受体型、基底样免疫抑制型、间质型。这是国际上首次基于多维大数据系统提出的三阴性乳腺癌分类标准。為寻找三阴性乳腺癌的治疗靶点指明了新的方向。

三阴性乳腺癌分型的重要意义

邵志敏教授团队根据三阴性乳腺癌的不同亚型进一步分析，破除了以往三阴性乳腺癌治疗“方向模糊”的困难，有助于医学专家“有的放矢”地选择治疗方案。

比如免疫调节型三阴性乳腺癌，其癌细胞周围有大量淋巴细胞，提示可能对免疫治疗敏感;而在腔面雄激素受体型乳腺癌细胞有明显的HER-2基因突变，提示靶向治疗可能有效。

因此，对三阴性乳腺癌的不同亚型的分析，为科学家寻找相关治疗靶点指明了方向，有助于提高三阴性乳腺癌的疗效。

我国三阴性乳腺癌呈现独有特征

过往研究已经证实，我国乳腺癌发病与西方国家有明显不同特征。例如，我国乳腺癌在不同年龄阶段发病率呈现“双峰”现象，两个发病高峰分别在45～55岁和70～74岁，不同于北美国家持续增长型或东欧国家的平台维持型。我国乳腺癌平均发病年龄为51岁，比欧美囯家低10岁左右。邵志敏研究团队还发现，中国乳腺癌患者中PIK3CA突变频率与西方数据库相当，而PIK3R1基因突变频率明显高于西方人群。

在三阴性乳腺癌的研究中，邵志敏研究团队将标本数据与美国的相关数据库进行对比，结果发现我国三阴性乳腺癌有自己独特的特征。例如PIK3CA基因突变，在我国三阴性乳腺癌患者人群中的比例要显著高于美国。表明三阴性乳腺癌不仅有独特的亚型，且呈现出一定的区域差异。这将为后续开展针对国人三阴性乳腺癌的药物研发、临床试验提供数据和证据的支持。

研究成果正积极向临床应用转化

目前，邵志敏研究团队正积极将研究成果向临床应用转化。根据前期实验结果发明了临床实用的三阴性乳腺癌分子分型方法，结合乳腺外科正在大力推行的精准医学基因检测，可以为每一位患者进行精确的分子分型并鉴定药物靶点，从而有望在临床中实现精准治疗。

据悉，复旦大学附属肿瘤医院开展了针对难治性三阴性乳腺癌的精准治疗的临床研究——FUTURE研究，该项目获得伦理委员会的批准立项，试图在三阴性乳腺癌中根据患者各自基因变异位点的特征，精准地分成4型、7个不同的靶向臂。力争尽快研发针对三阴性乳腺癌不同靶点的药物，最终实现对三阴性乳腺癌患者的“分类而治”，让患者尽早获得精准且能明显提升疗效的治疗方案。对于化疗后耐药的晩期三阴性乳腺癌患者而言，这项研究将带来生机和曙光。