组蛋白H1的研究进展

马佳琦 刘鹏

摘要：核小体是染色质的基本结构单位，DNA缠绕在组蛋白八聚体外侧形成核小体。核小体的串珠结构在组蛋白H1的存在下形成紧密的30 nm染色质纤维。多种H1亚型的存在及其不同翻译后修饰揭示组蛋白H1功能的复杂性。本文综述了组蛋白H1的生物学功能，H1在表观修饰、基因转录和DNA复制方面的调控机制，并概括了H1翻译后修饰及其功能调控的研究进展，为H1的研究工作提供了参考。

关键词：组蛋白H1;表观遗传修饰;基因转录;翻译后修饰

中图分类号： Q811.4文献标志码： A文章编号：1002-1302（2020）13-0034-07

收稿日期：2020-01-20

基金项目：国家科技重大专项转基因生物新品种培育（编号：2018ZX08020003-003）。

作者简介：马佳琦（1995—），女，江苏靖江人，硕士研究生，主要从事表观遗传研究。E-mail：812730438@qq.com。

通信作者：刘鹏，博士，助理研究员，主要从事表观遗传研究。E-mail：pengliu@yzu.edu.cn。染色质是真核生物遗传物质的载体。核小体是染色质的基本结构单位，由组蛋白和DNA构成。组蛋白是染色质的基本结构蛋白，分别为H1、H2A、H2B、H3、H4，其中H1是最早发现的组蛋白，其余4种为核心组蛋白。组蛋白H2A、H2B、H3、H4各2个分子形成组蛋白八聚体，约147 bp DNA以左旋超螺旋方式缠绕在组蛋白八聚体构成的核心结构外，形成核小体[1-3]。组蛋白H1不构成核小体，而是将DNA与核小体紧扣在一起。作為染色体的基本结构蛋白，组蛋白H1在表观调控、基因转录、DNA复制、DNA损伤修复、染色体重塑等方面发挥重要作用。本文将重点介绍组蛋白H1主要生物学功能及其发生的翻译后修饰。

1组蛋白H1变体

1.1动物中H1亚型

组蛋白H1有多个变体。在人和小鼠中已经鉴定出了11种变体，包括7种体细胞亚型H1.0、H1.1、H1.2、H1.3、H1.4、H1.5、H1X，3种睾丸特异性亚型H1t、H1T2、HILS1和1种卵母细胞特异性亚型H1oo[4-5]。体细胞中H1.1-H1.5的表达依赖于DNA复制，而H1.0和H1X不依赖于DNA复制并且可以在非增殖细胞中表达[6]。H1.0则主要富集在已分化的细胞中[7]。在两栖动物和禽类生物中，H1.0（在鸟类中称为H5）主要富集在高度浓缩的惰性染色质中。在鸟类等红细胞中的H5变体与哺乳动物中组蛋白H1.0具有较高同源性，鸡红细胞中H5占总H1含量的60%[8]。果蝇的幼虫和成体中最初只发现1个H1变体。而后，鉴定出1个具有较长的氨基端的H1变体，命名为dBigH1，主要在胚胎发育初期表达[9]。dBigH1由单个基因编码，为研究组蛋白功能提供了便利。

1.2植物中H1亚型

目前，在拟南芥中仅鉴定出3个组蛋白H1亚型H1.1、H1.2、H1.3[10-12]。这3个组蛋白H1富集度都与H3K4me3负相关，但相比较组蛋白H1.1、H1.2，组蛋白H1.3与H3K4me3的负相关程度低于H1.1和H1.2。H3K4me3修饰水平越高，H1.3表达水平越高;而与H3K4me3修饰相反，H3K9me2修饰水平越高，H1.3表达水平越低[13]。组蛋白H1.1和H1.2有85%的序列同源性，而H1.3与H1.1和H1.2基因的同源性较低。H1.3在脱落酸诱导时表达[11，14]。

2组蛋白H1结构

组蛋白H1分子由1个中央球状结构域（globular domain）和氨基端结构域（amino-terminal domain）、羧基端结构域（carboxy-terminal domain）构成。在不同物种中氨基端和羧基端结构域序列变化较大，中央球状结构域序列在所有H1变体中是高度保守的，这个结构是H1与核小体结合必需的[15-17]。在低等真核四膜虫中组蛋白H1只包含1个羧基端尾巴[18]。

3组蛋白H1的生物学功能

3.1H1与核心组蛋白表观修饰

真核生物通过核心组蛋白的翻译后修饰和DNA甲基化来动态调控表观修饰水平。组蛋白H1在基因组中分布并不是均一的，其分布受基因组环境的影响。试验表明，在活跃转录基因的启动子区，当H3K4me3等激活性组蛋白修饰富集，则组蛋白H1水平骤减。在异染色质或非转录区H1富集程度增加，抑制性组蛋白修饰水平也会同时增加，如H3K9me和H3K27me。因此，组蛋白H1调控核心组蛋白的翻译后修饰状态[19-21]。

研究发现，H1富集度与核心组蛋白的低乙酰化修饰紧密相关。H1通过负调控组蛋白乙酰转移酶抑制组蛋白乙酰化[22]。人类中p300/CBP相关因子（p300/CBP-associated factor，PCAF）具有乙酰转移酶活性，组蛋白H1的羧基端结构域会阻碍PCAF与组蛋白H3接近，从而抑制组蛋白H3发生乙酰化修饰。在果蝇中，H1对于维持雌性生殖细胞的干细胞是必需的。通常H1抑制乙酰转移酶MOF活性，MOF可特异识别乙酰化H4K16位点，当H1减少时H4K16ac水平增加，导致雌性生殖细胞干细胞过早分化[23]。此外，组蛋白去乙酰化酶也参与调控这一过程。人类中组蛋白去乙酰化酶Sirtuin 1可使H4K16、H3K9、H1K26位点发生去乙酰化，维持H1富集状态，同时H3K79me2修饰水平降低[24]。

H1参与调控抑制转座元件活性。在果蝇生殖细胞中，转座元件在转录和翻译后水平受piRNAs（PIWI-interacting RNAs）调控，piRNAs与PIWI蛋白结合形成复合物，伴随H3K9发生甲基化，抑制转座子转录。进一步发现PIWI蛋白和H1发生相互作用，并招募异染色质蛋白（heterochromatin protein 1，HP1），实现异染色质化。PIWI蛋白减少会导致转座元件附近的H1含量减少，使转座元件去抑制[25]。尽管这一过程需要H1、H3K9me和HP1共同参与，然而H1减少后，靶位点染色质开放程度增加，H3K9me3修饰在这些位点的富集度不变，另一方面HP1的缺失不影响H1分布[25]。

H1也会影响另一个组蛋白抑制标记H3K27me。体外试验发现，当存在H1的寡聚核小体时，PRC2-EZH2（enhancer of zeste 2）复合体可使H3K27甲基化。这是由于H1和hPRC2复合物中的SUZ12、EED和AEBP2组分相互作用导致的[26]。人的H1.2优先结合发生H3K27me3修饰的核小体，同时H3K27me3也会增加H1.2水平[27]。因此，H1和H3K27me3修饰之间形成一个正反馈环，二者共同维持染色质沉默状态[27]。

DNA甲基化也是真核生物中一个重要的表观遗传标志[28]。在哺乳动物和植物中均发现H1与DNA甲基化密切联系。在拟南芥中H1敲减突变体不能正常发育，这与DNA低甲基化突变体表型相似[29]。在小鼠ES细胞中，H1减少显著影响某些区域DNA甲基化水平，特别在印记基因H19和Meg3的印记控制区呈现低甲基化[12]。在H1敲减的ES细胞中H1水平得到恢复后，印记基因H19和Meg3的甲基化水平相应的提高，从而抑制其基因表达[20]。由此推测H1调控在特异位点发生的DNA甲基化。多个H1亚型直接与DNA甲基转移酶DNMT1和DNMT3B相互作用，将DNA甲基转移酶招募到印记控制区。此外H1还参与调控X染色体连锁的Hox基因簇[30]。H1减少的小鼠ES细胞中细胞分化受到影响，是因为全能性基因Oct4的表达受到抑制[31]。小鼠ES细胞中H1敲减实验表明H1促进调控区域发生DNA甲基化，尤其是在增强子区域[32]。H1调控DNA甲基化对疾病机理研究来说也是非常重要的。例如，在淋巴B细胞中，观察到编码H1的基因发生突变，阻止了H1与DNMT3B的相互作用[33]。

3.2H1与基因表达

不同组蛋白H1亚型调控特定基因表达水平的上调和下调。在早期研究中，Shen等证明H1调控四膜虫中的特定基因的表达[18]。Hashimoto等在鸡细胞中建立H1敲除细胞系，敲除了所有的6种H1亚型，发现多种基因的表达受到影响，主要是基因表达水平下调[34]。在果蝇中，H1基因RNAi材料中发现H1减少后影响异染色区的基因表达，H1也是维持转座因子沉默所必需的[35]。Skoultchi等发现，在小鼠中，单个H1亚型的减少可以影响位置效应斑（position effect variegation）和基因表达[36]。在小鼠ES细胞中同时敲除3个H1亚型后，H1总含量降低50%，而只有极少数特异性基因上调或下调，证明H1精准调控基因表达[37]。Sancho等在T47D乳腺癌细胞系中，用shRNA（short hairpin RNA）技术分别靶向沉默H1.0、H1.2、H1.3、H1.4或H1.5亚型，发现特定H1亚型的减少会影响不同基因的表达[38]。这种方法能够快速沉默单个H1亚型，避免了由于常规基因敲除引起的剂量补偿效应;然而，在shRNA沉默材料中可能存在低水平的目标蛋白[38]。

组蛋白H1还参与调控特定基因表达的模型。构建受激素诱导的小鼠MMTV（mouse mammary tumor virus）启动子表达体系，最初发现在激素诱导条件下H1位置发生变化[39]。随后研究发现，在激素诱导发生之前，H1就存在并有效促进转录[40]。事实上，H1发生磷酸化后与MMTV启动子的结合使染色质构象发生改变，新的结构易于激素受体和转录因子结合[41-42]。

Kim等发现H1.2招募E3泛素连接酶cullin 4A（CUL4A）将H4K31位点泛素化，促进靶基因区组蛋白修饰激活标记H3K4me3和H3K79me2水平增加，从而增强靶基因转录[43]。H1.2选择性识别RNA聚合酶Pol Ⅱ磷酸化位点Ser2，招募PAF1（RNA PolⅡ associated factor 1）和CUL4A，在特定位点维持活跃转录状态[43]。

H1也与抑制特定基因有关。例如，H1参与干扰素应答基因的调控[44]。H1与转录抑制因子形成复合物。与抑制性染色质状态相关的Msx1（Msh homeobox 1）蛋白，是肌肉细胞分化负调控因子，也是HP1蛋白的负调节因子。小鼠中Msx1将组蛋白H1b招募到MyoD（myogenic differentiation D）基因的关键调控元件区，从而呈现抑制性染色质状态，抑制肌肉细胞分化[45]。

3.3H1与DNA复制

DNA复制中染色质结构进行重塑，组蛋白H1在DNA复制中发挥重要作用[46]。利用HeLa细胞提取物在体外重新构建SV40 DNA复制体系，发现当反应中H1与核心组蛋白的摩尔比大于1时，H1显著减少SV40复制[47]。从处于细胞周期不同阶段的细胞中提取H1用于体外实验，发现来源于G0期和M期细胞的H1可以强烈抑制SV40 DNA复制，这可能与周期特异的H1翻译后修饰有关[48]。不同的H1变体抑制DNA复制能力不同，这取决于H1羧基端结构，也与H1变体结合染色质亲和力相关[49-50]。

果蝇幼虫中发现H1调控核内复制。果蝇中H1是SUUR（protein suppressor of underreplication）蛋白的上游效应子[51]。在染色质延迟复制区，H1招募SUUR蛋白到多线染色体的异染色质区，阻遏复制叉前移，导致复制效率降低，异染色质区基因拷贝数减少。核内复制时H1在多线染色体上呈现出动态的时间分布。在S期，H1富集在延迟复制的位点上。在多头绒泡菌（Physarum polycephalum）中也发现H1是复制过程中的重要调控因子，H1缺失会阻碍延迟复制进程[52]。

3.4H1與DNA损伤修复、基因组稳定

组蛋白H1含量的减少直接影响染色质结构，从而影响DNA损伤修复和基因组稳定性。HHO1是酿酒酵母（S. cerevisiae）H1的同系物，抑制同源重组影响DNA修复[53]。H1抑制果蝇基因组中转座元件活性，H1缺失后导致基因组不稳定[19，35]。在果蝇幼虫成虫盘和唾液腺细胞中H1敲除引发过度重组和基因组重排，从而积累了源于rDNA的环状DNA。果蝇H1减少会导致全基因组范围DNA双链断裂的频率增加[19]。

组蛋白H1与DNA修复机制中多个组分及DNA损伤应答因子之间发生相互作用。在人类中，E2泛素结合酶UBE2N（也称UBC13）将H1泛素化，E3泛素连接酶RNF168识别泛素化的H1，导致在DSBs（double-stranded DNA breaks）处Lys63位泛素化修饰，从而招募DNA修复因子结合。人H1.0与Ku86、Ku70相互作用，而Ku86和Ku70形成二聚體与DSBs结合，它们的相互作用是非同源末端连接DNA修复所必需的[54]。

3.5H1与早期胚胎形成

研究发现存在在生殖细胞特异表达的H1。果蝇H1变体dBigH1在生殖细胞和在胚胎发育最初几小时期间表达，在细胞化开始后它被体细胞dH1取代。dBigH1对早期胚胎发育至关重要，防止早熟的合子基因组激活[9]。在非洲爪蟾的卵子中发现母系表达B4蛋白是主要的连接组蛋白，在胚囊期被体细胞H1取代[55]。B4有利于开放染色质的形成，并导致依赖ATP的染色质重塑[56]。哺乳动物的卵母细胞中特异性组蛋白H1oo持续表达直至双细胞胚胎末期[57]。延长H1oo的表达导致多能性标记基因的延长表达，并阻止细胞分化[58]。

4组蛋白H1的翻译后修饰

组蛋白H1的氨基端或羧基端结构域经过翻译后修饰发挥其生物学功能。

4.1H1磷酸化

早在20世纪70年代就发现了组蛋白H1磷酸化。到目前为止，对H1磷酸化研究较为充分[59]。组蛋白H1磷酸化主要发生在其羧基端特定的基序，这些基序能被细胞周期蛋白依赖性激酶（cyclin-dependent kinase，CDK）识别。H1磷酸化修饰参与DNA复制过程。H1磷酸化水平随细胞周期变化[60-64]，在G1期水平最低，在S期和G2期升高并在有丝分裂时达到最高，在末期急剧下降[62，65-66]。Talasz等发现，H1.5中Ser残基磷酸化发生在G1期和S期，Thr磷酸化主要发生在有丝分裂期[62]。在有丝分裂中，CDK1/CycB（Cyclin B）主要负责H1磷酸化，但也有其他激酶参与。研究表明组蛋白H1本身是中期染色体凝聚所必需的[67]，同时在有丝分裂细胞中诱导H1发生去磷酸化导致染色体去凝聚化[66，68]。

H1磷酸化也参与基因转录过程。H1磷酸化后，H1与染色质间结合减弱，有利于活性启动子区域去除H1[41-42，69]。Vicent等发现磷酸化的H1参与调控受激素诱导的小鼠MMTV启动子表达[69]。Zheng等在人类HeLaS3细胞中确定了3个磷酸化位点H1.2 S173p、H1.4 S172p、H1.4 S187p，这些磷酸化定位在核仁中。通过ChIP（chromatin immunoprecipitation）实验表明H1.4 S187磷酸化富集在活性rRNA启动子区及激素应答元件区，证明H1磷酸化参与调控RNA PolⅠ和RNA PolⅡ介导的转录[70]。

组蛋白H1磷酸化及其对染色质结合的影响也与DNA损伤修复相关。研究证实H1磷酸化的状态确实可以指示DNA损伤程度[71]。发生低程度DNA损伤，只有少量H1分子磷酸化并从染色质中释放出来，致使染色质解凝，从而允许修复损伤蛋白结合。如果DNA发生严重损伤，那么更多的H1被磷酸化并从染色质释放出来，暗示DNA损伤已经超出可修复的范围。Roque等分析了当H1与DNA结合时，H1的羧基端发生部分磷酸化和完全磷酸化对其二级结构的影响，发现磷酸化水平会影响羧基端的α螺旋、β结构以及无结构区域的比例，表明依赖磷酸化水平的结构重排[72]，并且H1部分磷酸化损害了其凝聚染色质的能力[73]。因此，不同位点的H1磷酸化引起染色质的结构变化，进而影响染色质高级结构形成[72-73]。

4.2H1甲基化

在原生动物Euglena gracilisl中首次发现了H1赖氨酸甲基化[74]。组蛋白H1甲基化主要发生在其氨基端。H1.4的氨基端K26位点甲基化是人类H1发生最多的甲基化位点[75]，K26位点甲基化在脊椎动物中是保守的[76]。在哺乳动物细胞中，PRC2-EZH2和G9a甲基转移酶催化H1.4 K26甲基化，赖氨酸去甲基化酶JMJD2/KDM4催化其去甲基化[77-78]。H1.4 K26甲基化为HP1和L3MBTL1结合提供了基础，这2种蛋白在异染色质形成中具有重要作用[79-80]。

4.3H1乙酰化

H1乙酰化发生在氨基端、羧基端和球状区域。球状结构域中的乙酰化位点大多直接参与DNA结合[81]。核心组蛋白乙酰化通常与开放染色质和活跃转录有关。H1乙酰化位点可直接影响H1与DNA结合，并导致H1位置发生改变。如果用组蛋白去乙酰化酶的抑制剂处理，一般难以区分H1乙酰化与核心组蛋白乙酰化[24，82]。

H1的氨基端发生的乙酰化参与转录调控。实验证实组蛋白乙酰转移酶GCN5（general control of amino acid synthesis 5）乙酰化H1.4 K34位点，招募转录因子TFⅡD（transcription factor ⅡD）的亚基TAF1，致使H1与染色质的结合能力降低，从而激活转录。H1.4 K34乙酰化在活跃转录的启动子处富集[83]。

4.4H1泛素化

在2000年，Pham和Sauer发现在果蝇中存在由TAFⅡ250诱导的H1单泛素化[84]。TAFⅡ2 50是转录因子TFⅡD的一个亚基，参与基因转录。当TFⅡD失活时，组蛋白H1泛素化水平和基因表达水平均降低。果蝇中发现H1的3个位点K23、K27、K165均可泛素化[85]。小鼠HRF（+）细胞中观察到，H1.5单泛素化对于HIV-1抗性产生很重要[86]。

4.5其他H1翻译后修饰

H1还有其他各种翻译后修饰，包括瓜氨酸化、甲酰化、脱硝、ADP-核糖基化、巴豆酰化等，但它们的功能仍有待阐明。

5总结

过去数十年间，组蛋白H1的研究取得了实质性进展。一方面，作为染色质重要的结构蛋白，H1各种变体以不同方式与核小体结合稳定核小体结构，从而形成多样的染色质高级结构。另一方面，H1作为染色質中重要的调控蛋白，通过与其他蛋白相互作用而发挥生物学功能。科学家将从更多的方面探索H1特性和功能，借助结构生物学方法揭示不同物种中的H1在染色质结构组织的特点及表观修饰存在下H1如何调控染色质高级结构的变化，利用反向遗传学方法从不同H1亚型突变体材料着手研究H1调控通路的分子机制。

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