RESCURE BRAIN试验：肢体远隔缺血预适应对急性缺血性卒中患者梗死体积增大及临床结局的影响

刘婧伊，刘丽萍

2020年3 月30 日JAMA Neurology在线发表了“Effect of In-Hospital Remote Ischemic Perconditioning on Brain Infarction Growth and Clinical Outcomes in Patients With Acute Ischemic Stroke-The RESCUE BRAIN Randomized Clinical Trial”一文，该研究探讨了院内远隔缺血预适应对急性缺血性卒中患者脑梗死扩大的作用及对临床结局的影响。

1 研究介绍

1.1 研究背景 脑梗死是一种急性起病的脑血管意外，尽管在再灌注治疗方面已取得重大进展，仍有超过50%的患者在治疗后3个月遗留残疾。迄今为止，尚未发现能有效减小梗死体积的神经保护干预。肢体远隔缺血预适应（remote ischemic preconditioning，rIPC）能够使心脏、脑、肾脏等器官抵抗缺血损伤。其神经保护作用已在多种动物模型中得到证实，但在急性缺血性卒中患者中是否能减小梗死体积尚不清楚。本文以发病24 h梗死体积增长变化作为检测指标来评估肢体远隔缺血预适应对脑缺血的保护作用。

1.2 研究方法 远隔缺血预适应应用于急性缺血性卒中（Remote Ischemic Conditioning in Acute Brain Infarction，RESCUE BRAIN）是一项在法国11家医院进行的前瞻性、随机、开放标签、盲法终点（prospective randomized open-label with blinded end point，PROBE）的概念验证性研究。参与者在发病6 h内以1∶1的比例随机接受肢体远隔缺血预适应（健侧大腿5 min加压+5 min减压，共循环4次，一个完整的操作处理周期共40 min）联合标准治疗（干预组）或单独标准治疗（对照组）。

主要结局为基于DWI测量的发病24 h梗死体积较基线的绝对变化。次要结局包括：①梗死体积从基线到发病24 h的相对变化；②NIHSS评分从基线到发病24 h的绝对变化；③90 d的日常生活能力评分（BI指数≥95分的患者比例）；④极好结局（excellent outcome）（mRS评分0～1分）；⑤残疾程度，通过mRS评分的分布情况评价；⑥成功再通（定义为溶栓后24 h基于MRI评估的mTICI分级为2b/3）。安全性结局为：①症状性颅内出血；②早期神经功能恶化（NIHSS评分从基线到发病24 h增加≥4分）；③90 d全因死亡率；④远隔缺血预适应的耐受性及不良反应，尤其局部并发症。

1.3 研究结果 2015年1月12日-2018年5月2日期间，根据意向性分析原则纳入188例颈动脉流域的急性缺血性卒中患者（中位梗死体积11.4 cm3，IQR 3.6～35.8 cm3），其中，干预组93例，对照组95例。纳入符合再灌注治疗指征的患者，给予静脉溶栓及血管内治疗。

患者的基线信息及再灌注治疗等主要预后和潜在的混杂因素在两组中相对平衡。

终点事件：意向性分析结果表明，干预组中梗死体积增长中位数为0.30 cm3（IQR0.11～0.48 cm3），对照组为0.37 cm3（IQR 0.19～0.55 cm3），对数转换后的平均组间差为-0.07（95%CI-0.33～0.18，P=0.57），两组间脑梗死体积增长无显著差异。遵循研究方案分析（per-protocol analysis）及基于完整观测法仅对记录完整的病例数据进行统计分析（complete-case analysis）在梗死体积变化及再通率方面均得出相似结果。

次要疗效结局在两组间无统计学差异。发病24 h脑梗死体积增长百分比在两组间结果相似（36.5%vs34.1%，P=0.80）。90 d随访时，极好结局在干预组90例患者中有46例（51.1%），对照组91例患者中37例（40.7%）（OR1.60，95%CI0.87～2.94，P=0.12）。

进行至少1个周期肢体远隔缺血预适应的患者与未接受肢体远隔缺血预适应的患者90 d死亡率（15.8%vs10.4%，P=0.45）及症状性颅内出血发生率（4.5%vs4.5%，P=0.97）无统计学差异。余安全性结局均未见统计学差异。

1.4 研究结论 与基础研究中的结果相反，本研究未发现肢体远隔缺血预适应在再灌注治疗期间或之后可减少急性缺血性卒中患者发病24 h梗死体积扩大。该结果并不支持对急性期脑梗死患者进行1个周期的远隔缺血预适应处理的临床试验。

2 Q&A

Q1：什么是概念验证性试验？

A1：概念验证性试验（proof of concept，POC）是对某些想法的一个较短而不完整的试验，以证明其可行性，示范其原理，通过收集少量的初始数据以验证技术的可行性并为技术的持续发展提供信息。

Q2：前瞻性、随机、开放标签、盲法终点试验与经典的前瞻性随机双盲试验相比，有何区别与相似点？

A2：PROBE是前瞻性随机双盲研究设计的一种极具成本效益的替代方案。与经典的双盲试验一样，该设计利用严格的随机化程序将患者分配到不同的治疗方案组，以确保所有患者在处理过程中都有相同的机会接受特定的治疗。试验中，对患者的随访和治疗应遵循公认的临床原则和医学实践经验。严格定义的终点事件在处理过程中对结局评价者、数据监察和统计分析人员设盲，从而可以无偏倚地比较治疗方法和评估研究结果。不同于双盲试验，PROBE试验中采取的方案对临床医师和患者均显而易见。因其公开的给药情况，可消除患者对未知治疗的负面情绪，从而提高患者的依从性。此外，PROBE研究方案与常规临床实践具有极大的相似性，从而使结果更适用于实际临床管理。研究者偏见是PROBE设计的主要缺点。通过选取只能由客观标准定义的主要终点事件可消除研究者偏见。

Q3：什么是意向性分析？其与遵循研究方案分析有何区别？

A3：在完全随机设计的临床试验中，受试者被随机分配到不同的处理组中。意向性分析（intention-to-treat，ITT）是指一旦受试者被分配到某一处理组后，处理组间的比较就建立在经随机分配的组别，无论患者实际接受的是何种治疗。ITT的使用可确保维持通过随机化获得的组间的可比性，保持样本量并消除偏差。此外，在这种分析中获得的结果更能代表临床实践。相比之下，遵循研究方案分析（per protocol，PP）是指仅对严格遵循研究方案的患者进行分析（图1）。PP可用于估量干预措施的真实效果，但是，其结果并不代表实际临床情况，并且可能表现出夸大的治疗效果。如今，ITT被认为是用于临床试验分析的标准分析法。当然，也存在特殊情况，例如在非劣效性试验中PP分析被认为是必不可少的。

Q4：为何本研究的主要终点事件选取的是梗死体积扩大，而非临床结局？

A4：根据美国卒中治疗圆桌会议（Stroke Therapy Academic Industry Roundtable，STAIR）及卒中影像学研究组（Stroke Imaging Research Group，STIR）的指南[1-2]，建议将梗死体积扩大作为评估神经保护治疗疗效的结局指标，第一步是证明神经保护治疗可减少患者脑梗死体积扩大，如果在对患者的概念验证性研究中证实了神经保护作用，则下一步进行使用临床结局作为主要终点的大型随机对照试验。本研究旨在进行第一步试验。使用影像结局的优势在于：所需的入组例数较少；与基础实验中的终点结局相同；是一种直接客观的测量方法；可降低随访失访率。不过当进行大型随机对照临床试验时，仍需选取恰当的临床结局作为主要终点事件。

Q5：本研究中如何处理缺失数据？

A5：本研究运用多重替代法（multiple imputation procedure）替换缺失值。多重估算技术采用一系列可能的值来替换每一个缺失值，这种方法反映出了由于数据缺失而导致的不确定性，能够产生更加有效的统计推断。结合这种方法，研究者可以比较容易地，在不舍弃任何数据的情况下对缺失数据的未知性质进行推断。与此对应的是完整观测法（complete-case analysis），仅分析没有缺失数据的参与者，缺少任何数据的参与者将被排除。完整观测法可能会产生偏差且效率低下，尤其是在缺失数据较多时。无论选取何种缺失数据处理方式，应当注意的是缺失的数据无法真正弥补，研究者应争取将缺失值降至最少，避免亡羊补牢。

图1 随机试验中的意向性分析与遵循研究方案分析