替罗非班联合双联抗血小板治疗颅内动脉瘤的安全性

蔡增林

2019年2 月Stroke and Vascular Neurology（SVN）上线文章“Safety of tirofiban and dual antiplatelet therapy in treating intracranial aneurysms”[1]，由美国爱荷华大学医院和诊所神经内科、神经外科与放射科Edgar A Samaniego教授执笔，联合美国宾夕法尼亚州费城托马斯杰斐逊大学神经外科学系等共同参与完成。

图1 入组动脉瘤患者及围手术期事件示意图

研究共入组141例患者，共计148个动脉瘤。其中，110个破裂动脉瘤行急性期治疗，38个未破裂动脉瘤选择性治疗，20%（31/148）的动脉瘤出现小出血和大出血事件。31例患者共出现34个出血事件：1个消化道出血，1个腹膜后出血，28个脑出血（intracerebral haemorrhages，ICH），4个腹股沟血肿。除了5例（3.4%）症状性脑出血：3例为皮质/蛛网膜下腔出血、2例为脑室外引流装置（external ventricular devices，EVDs）通道出血，其余出血事件均无症状、不需急性干预。症状性脑出血的平均体积为24.8 mL，无症状性出血的平均体积为5.42 mL（P=0.002）。EVD相关性出血的发生率为15.7%（19/121）且仅1.7%（2/121）为症状性（图1）。出血事件多发生于破裂动脉瘤（90.1%，P=0.01）。在使用替罗非班和双联抗血小板治疗（dual antiplatelet therapy，DAPT）前与24 h后血小板计数或血红蛋白水平均无明显变化。同时使用肝素不会增加出血事件。作者得出结论：本研究中应用糖蛋白（glycoprotein，GP）Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂联合双联抗血小板治疗是安全的。替罗非班与双联抗血小板治疗不影响血小板计数或血红蛋白水平，且不增加症状性出血或血栓栓塞并发症的发生率。

1 替罗非班在预防血栓栓塞并发症中的作用

由于各种原因，血栓栓塞并发症是血管内治疗破裂动脉瘤手术期间和术后的主要问题。在一项研究中，尽管在手术前7 d服用抗血小板药物结合术中抗凝治疗，但在高度敏感的影像学研究（如DWI）中，多达64%的支架辅助栓塞治疗未破裂动脉瘤发现存在无症状性栓塞[2]。为了降低手术相关性血栓栓塞并发症的发病率和死亡率，短效抗血小板药物替罗非班越来越多地被使用。替罗非班是一种非肽类的可逆性GP Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂，半衰期约1.5 h，停药4 h后血小板功能恢复超过50%。替罗非班通过阻止纤维蛋白原与GP Ⅱb/Ⅲa受体结合，从而阻断血小板的聚集。目前已有较多文献报道了术中使用替罗非班作为血栓形成的补救措施或预防手段，安全性和有效性均得到初步肯定[3-4]。在替罗非班应用于行冠状动脉支架治疗的不稳定性心绞痛或急性心肌梗死患者（Randomized Efficacy Study of Tirofiban for Outcomes and REstenosis，RESTORE）研究中，替罗非班在3 min内以10 μg/kg静脉推注，然后以0.15 μg/（kg·min）输注36 h[5]。有研究表明替罗非班给药后5～10 min可达到较高水平的血小板抑制作用，治疗开始后10 min血小板功能抑制≥95%，与主要不良心脏事件的发生率下降有关[6]。

2 其他术中预防血栓栓塞的药物

阿昔单抗（abciximab）是最近才被应用于血管支架术或弹簧圈手术期间或术前预防血栓栓塞形成的GP Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂。在放置颅内支架和分流器时，患者通常在术前接受双联抗血小板药物治疗[6]。Levitt等[7]评估了应用双联抗血小板药物术前预处理的患者，在支架置入期间或之后立即给予0.125 mg/kg阿昔单抗推注，在使用多个支架和分流器的患者群体中，术后弥散张量成像无显著差异，且在任一治疗组中没有ICH发生，提供了优异的抗血小板治疗方法，不用考虑支架治疗术前是否应用了双联抗血小板治疗。

依替巴肽（eptifibatide）也属于GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂，用于预防破裂和未破裂动脉瘤血管内治疗中血栓栓塞形成。第一个推荐使用依替巴肽作为预防措施的治疗方案中建议术中单次推注180 μg/kg，在这项研究中，约四分之一的患者支架置入，血栓栓塞并发症发生率极低，仅为1.3%，此外，只有2.6%的患者出现ICH，一例继发于术中破裂，另一例患者因先前梗死发生出血性转化[8]。此外，最近的一项回顾性队列研究对比未接受GP Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂的患者评估了依替巴肽的预防性应用，在手术开始时单次动脉推注200 μg/kg，发现与对照组（20%）相比，依替巴肽治疗组的血栓栓塞并发症显著降低（观察组为7%），ICH风险两组无统计学差异（观察组为4%）[9]。这两项研究表明，依替巴肽是一种安全有效的预防血栓栓塞并发症的方法，虽然这些回顾性研究本质上存在固有偏倚，但更好的药物疗效为未来研究提供了证据，但尚需要进一步试验以证实这些结果。

3 颅内动脉瘤手术预防性使用替罗非班的患者类型及应用时间

有学者认为替罗非班可预防性应用于三种类型的动脉瘤患者[10]：①应用支架辅助弹簧圈栓塞（stent-assisted coiling，SAC）治疗的宽颈动脉瘤破裂患者；②仅需单次盘绕但线圈伸入母动脉需要支架辅助的患者；③接受单次盘绕治疗且顺行血流建立延迟，但在手术过程中未发现充盈缺损或线圈/母动脉接口较大无须支架置入的患者。

Kim S等[11]回顾性研究了41例接受静脉注射替罗非班并SAC治疗的动脉瘤患者，在支架辅助弹簧圈卷绕前对所有患者静脉注射替罗非班，而非术前用药。没有患者出现新发脑内出血、蛛网膜下腔出血或脑室内出血，2例患者（5%）术中发生动脉瘤破裂，2例患者发生脑梗死（5%），10例患者中有2例出现脑室造口相关性出血，34例（85%）患者在出院时预后良好（格拉斯哥预后评分为4或5），1例患者死于心脏骤停。没有患者出现与替罗非班相关的血小板减少症，腹膜后、胃肠道或泌尿生殖道出血。因此他们认为替罗非班可作为急性颅内动脉瘤SAC治疗过程中安全有效的抗血小板药物的替代方法。

尽管在已发表的文章中应用过各种抗血小板药物给药方法，但对于抗血小板药物的选择及安全的给药时间尚无共识。在本研究中应用GP Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂联合双联抗血小板治疗安全且不增加症状性出血或血栓栓塞并发症的风险，为未来颅内动脉瘤介入治疗提供了一定的理论依据及应用价值。