脑微出血患者神经影像学表现与认知功能障碍的相关性研究

谭庆晶 刘永辉 杨俊威

[摘要] 目的 研究腦微出血患者神经影像学特点并探讨其与患者认知功能障碍的相关性。 方法 选取2017年12月～2019年10月广西中医药大学第一附属医院脑病科二区收治的60例脑微出血患者作为观察组，健康受试者60名作为对照组。采用简易精神状态检查量表（MMSE）、蒙特利尔认知评估（MoCA）评定患者认知功能损害程度，采用磁共振平扫及多模态磁共振成像技术观察异性值（FA）和平均弥散系数（ADC）以及脑内微出血数目与患者认知功能损害之间的关系。 结果 观察组MMSE、MoCA评分显著低于对照组（P < 0.05）。观察组额颞叶、顶叶、基底节区FA值显著低于对照组（P < 0.05），额颞叶、顶叶、基底节区ADC值高于对照组（P < 0.05）;两组枕叶FA值及ADC值比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。观察组脑内微出血数目明显多于对照组（P < 0.05）。脑小血管病患者认知功能障碍与其额颞叶FA、ADC值及脑内微出血数目有相关性（P < 0.05）。 结论 脑微出血患者认知功能障碍与其脑白质的损伤程度以及脑微出血数目存在着密切相关性。

[关键词] 脑微出血;脑小血管病;认知功能;多模态影像学

[中图分类号] R743          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-7210（2020）07（a）-0089-04

[Abstract] Objective To study the association between the neuroimaging features and cognitive impairment of patients with cerebral microbleeds. Methods From December 2017 to October 2019， 60 patients with cerebral microhemorrhage who admitted to the District Two， Department of Encephalopathy in the First Affiliated Hospital of Guangxi University of Chinese Medicine were selected as the observation group and 60 healthy subjects as the control group. The degree of cognitive impairment was assessed using the mini-mental state examination （MMSE） and the montreal cognitive assessment （MoCA）， and the relationship between the fractional anisotropy （FA） and average diffusion coefficient （ADC） as well as the number of intracerebral microhemorrhages and cognitive impairment was observed using magnetic resonance plain scan and multimodal magnetic resonance imaging. Results The MMSE score and MoCA score of the observation group were significantly lower than those of the control group （P < 0.05）. FA values of frontotemporal， parietal and basal ganglia regions in the observation group were significantly lower than those in the control group （P < 0.05）， ADC values of frontotemporal， parietal and basal ganglia regions were higher than those in the control group （P < 0.05）. There was no significant difference in FA and ADC values between the two groups （P > 0.05）. The number of intracerebral microhemorrhage in the observation group was significantly higher than that in the control group （P < 0.05）. Cognitive dysfunction in patients with cerebral microvascular disease was correlated with the FA and ADC values of frontotemporal lobe and the number of intracerebral microhemorrhage （P < 0.05）. Conclusion The cognitive impairment in patients with cerebral microbleeds is strongly associated with the severity of white matter damage and the number of microbleeds.

[Key words] Cerebral microbleeds; Cerebral small vessel disease; Cognitive function; Multi-mode imagining

脑微出血（cerebral microbleeds，CMBs）是一种亚临床的脑小血管病变导致的脑组织微量渗血或含铁血黄素沉积，与腔隙性脑梗死、脑白质疏松同属于脑小血管病（cerebral small vessel disease，CSVD）[1]。由于出血量少，临床上无典型症状和体征。CMBs在影像上的定义为：磁敏感性加权成像（susceptibility weighted imaging，SWI）、T2*梯度回波（T2*gradient-recall echo，GRE）序列上表现为小的、圆形或椭圆形的低信号区域，病灶直径为2～5 mm[2]。CMBs在不同研究中的大小定义不一，最大不超过10 mm[3]。在不同类型的疾病中，CMBs发生率不尽相同，在高血压脑病和脑淀粉样血管病（CAA）患者中CMBs发生率最高，其次为脑卒中和阿尔茨海默病（Alzheimer′s disease，AD）患者，健康老年人亦可出现;在不同类型的脑卒中疾病中，CMBs发生率也不同，在出血性卒中患者中的发生率为60.4%，缺血性卒中患者中的发生率为33.5%[4]。目前，随着CMBs诊断技术的不断进步，CMBs的检出率明显提高，其相关危险因素及在脑血管病中的作用也受到越来越多人的关注。大量研究显示[5-8]，CMBs可增加人群患认知功能障碍的风险，并促使认知水平下降。现对CMBs的多模态磁共振改变与认知功能障碍的相关性做一研究。本研究通过磁共振弥散张量成像（diffusion tensor imaging，DTI）及磁敏感加权成像（susceptibility weighted imaging，SWI）等多模态磁共振改变研究脑小血管病患者白质纤维束损害程度及CMBs数目、部位与认知功能的相关性，探讨CMBs神经影像学表现与认知功能障碍之间的关系。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2017年12月～2019年10月于广西中医药大学第一附属医院（以下简称“我院”）脑病科二区就诊的60例符合CSVD诊断标准[9]的CSVD患者为观察组，且无头颅MRI检查禁忌证。排除标准：①类肝素药物治疗急性缺血性脑卒中（TOSAT）亚型分类中的大动脉粥样硬化性脑梗死（LAA）和心源性脑梗死（CE）患者，以及体内含磁性材料者;②曾有脑出血、脑外伤或大面积脑梗死相关病史者;③既往有精神障碍性疾病或焦虑抑郁症者;④心、肝、肺、肾功能不全者;⑤相关感染性疾病者;⑥合并恶性肿瘤、阿尔茨海默病者。另选取60名既往无神经系统、精神心理疾患的健康受试者（志愿者）作为对照组。该研究方案经我院医学伦理委员会审核并通过，所有受试者及家属均在签署知情同意书的情况下自愿加入。观察组男36例，女24例;年龄56～78岁，平均（65.5±9.3）岁。对照组男44例，女16例;年龄48～70岁，平均（57.7±5.7）岁。两组性别及年龄比较，差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。

1.2 方法

所有研究对象均经认知功能及多模态头颅磁共振检查。受试者认知功能的评估采用以下量表进行：蒙特利尔认知评估量表（montreal cognitive assessment，MoCA）和简易精神状态检查量表（mini-mental state examination，MMSE）;研究对象选择头颈部线圈，采用3.0T磁共振机（GE SIGNA EXCITEⅡ）对其进行颅脑扫描。采用DTI数据处理分别在受试者左右两侧的额颞、顶枕叶及基底节区对称部位测量异性值（FA值）及平均扩散系数（ADC值）[10]，测量后取平均值;脑内微出血数目通过SWI数据处理测量，通常把直径0.3～0.5 mm圆形或类圆形低信号病灶记为CMBs灶阳性。

1.3 统计学方法

采用SPSS 21.0软件进行统计学分析。计量资料以均数±标准差（x±s）表示，运用t检验进行2个独立样本间的比较，通过Spearman分析法来完成2个变量间的相关性分析。以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组认知功能评分比较

观察组MMSE、MoCA评分显著低于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表1。

2.2 两组CMBs相应部位的白质损害比较

观察组额颞叶、顶叶、基底节区FA值显著低于对照组（P < 0.05），额颞叶、顶叶、基底节区ADC值高于对照组（P < 0.05）;两组枕叶FA值及ADC值比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。见表2。

2.3 两组CMBs数目比较及与MoCA、MMSE评分的相关性

观察组CMBs数目为（8.36±4.24）个，多于对照组的（0.43±0.21）个，差异有统计学意义（t = 4.747，P < 0.01）;观察组CMBs数目与MoCA、MMSE评分有相关性（r = -0.72、-0.82，P < 0.05）。

2.4 观察组MoCA评分与CMBs不同部位FA值、ADC值的相关性

MoCA评分与观察组额颞叶FA值、ADC值显著相关（r = 0.52、-0.72，P < 0.05），与顶叶、枕叶、基底节区FA值、ADC值均无相关性（P > 0.05）。

3 讨论

本研究发现CSVD患者脑内微出血数目与认知功能障碍密切相关。CMBs之所以能增加人群患认知功能障碍的风险，并促使认知水平下降，这可能与其能够导致脑组织局部或广泛性损害有关[11]。有研究显示[12]，微出血本身不直接引起神经损伤，但可导致大脑局部发生与血浆渗出有关的持续炎性反应，继而引发神经元功能障碍甚至脑细胞死亡。Yang等[13]通过检测缺血性脑血管病患者的三大认知领域（视空间与执行能力、记忆力、抽象思考能力），发现CMBs组的认知功能较无微出血组显著下降。但是，微出血部位与认知功能障碍之间的相关性还存在一定分歧。Chiang等[14]发现脑叶的CMBs与认知功能快速衰退之间显著关联。但Barnaure等[15]研究则显示，认知功能评分与CMBs发生部位并无相关性。因此，CMBs与认知功能障碍之间存在一定相关性，但随出血部位的不同亦不相同[13，16]。CMBs所致的腦卒中通常会增加血管性痴呆的发病概率[17]。在评价认知功能损害方面，常规MRI技术的作用微乎其微，而应用多模态功能性磁共振DTI技术不仅能观察到CMBs的实际数目，更能具体评价CSVD患者白质纤维束损害的程度，在评估脑小血管病的发生、发展中发挥着重要作用，在CMBs与认知功能损害之间的关联性研究中具有较高的诊断价值[18]。

本研究利用DTI、SWI這两种多模态磁共振影像技术发现，在脑小血管病患者各部位（包括额颞叶、顶叶、基底节区）的FA值分别与对照组比较均显著降低，但ADC值在观察组中则显著高于对照组;且未发现枕叶的FA值及ADC值在两组间的比较中存在统计学差异，这一研究结论与国外相关文献报道[19]基本一致。通过各指标的关联性分析还发现：观察组额颞叶FA值、ADC值均与认知功能障碍之间明显相关;而其他各区的FA值、ADC值均与认知功能障碍无统计学关联，该研究结果提示额颞叶区的白质纤维束可能是大脑信息的整合与加工的潜在反射区。Moonen等[20]通过研究也发现脑白质的FA值、ADC值与执行力减退、记忆力下降、总体认知水平降低呈显著相关。Kennedy等[21]在研究中指出，大脑对信息的处理、加工以及执行功能离不开顶枕叶的白质纤维束，但这与本研究结果不一致，考虑可能与本研究中纳入的样本量较小有关。

CMBs作为卒中并发症、潜在疾病及认知障碍的预测因子，逐渐成为研究的热点，但目前，医疗界对于其是否能直接导致脑血管疾病和AD患者出现认知功能障碍、又或者仅仅是某些疾病潜在的生物学标志物，尚未研究清楚，有待于后续多中心、大样本量的临床试验或基础研究进一步证实。伴随着众多学者的深入研究，相信在未来的临床工作中，CMBs将会扮演更为重要的角色。

[参考文献]

[1]  戴若莲，李焰生.脑微出血和认知障碍的研究进展[J].中国卒中杂志，2014，12（12）：1015-1019.

[2]  陆长峰，袁俊亮.脑微出血危险因素及其与认知功能的相关性研究[J].中国卒中杂志，2018，13（7）：651-655.

[3]  Rodriguez AAM，Carvalho LJM，Kimura EA，et al. Perillyl alcohol exhibits in vitro inhibitory activity against Plasmodium falciparum and protects against experimental cerebral malaria [J]. Int J Antimicrob Agents，2018，51（3）：370-377.

[4]  van Veluw SJ，Charidimou A，van der Kouwe AJ，et al. Microbleed and microinfarct detection in amyloid angiopathy：a high-resolution MRI-histopathology study [J]. Brain，2016，139（Pt 12）：3151-3162.

[5]  Zhang J，Liu L，Sun H，et al. Cerebral Microbleeds Are Associated With Mild Cognitive Impairment in Patients With Hypertension [J]. J Am Heart Assoc，2018，7（11）：e008453.

[6]  Shams S，Granberg T，Martola J，et al. Cerebral microbleeds topography and cerebrospinal fluid biomarkers in cognitive impairment [J]. J Cereb Blood Flow Metab，2017，37（3）：1006-1013.

[7]  Zhou H，Yang J，Xie P，et al. Cerebral microbleeds，cognitive impairment，and MRI in patients with diabetes mellitus [J]. Clin Chim Acta，2017，470：14-19.

[8]  Akoudad S，Wolters FJ，Viswanathan A，et al. Association of Cerebral Microbleeds With Cognitive Decline and Dementia [J]. JAMA Neurol，2016，73（8）：934-943.

[9]  Li Q，Yang Y，Reis C，et al. Cerebral Small Vessel Disease [J]. Cell Transplant，2018，27（12）：1711-1722.

[10]  Ding XQ，Bley A，Ohlenbusch A，et al. Imaging evidence of early brain tissue degeneration in patients with vanishing white matter disease：a multimodal MR study [J]. J Magn Reson Imaging，2012，35（4）：926-932.

[11]  Teng Z，Dong Y，Zhang D，et al. Cerebral small vessel disease and post-stroke cognitive impairment [J]. Int J Neurosci，2017，127（9）：824-830.

[12]  Rosidi NL，Zhou J，Pattanaik S，et al. Cortical microhemorrhages cause local inflammation but do not trigger widespread dendrite degeneration [J]. PLoS One，2011，6（10）：e26612.

[13]  Yang J，Lyu Y，Ma Y. Relationship between cerebral microbleeds location and cognitive impairment in patients with ischemic cerebrovascular disease [J]. Neuroreport，2018，29（14）：1209-1213.

[14]  Chiang GC，Cruz Hernandez JC，Kantarci K，et al. Cerebral Microbleeds，CSF p-Tau，and Cognitive Decline：Significance of Anatomic Distribution [J]. AJNR Am J Neuroradiol，2015，36（9）：1635-1641.

[15]  Barnaure I，Montandon ML，Rodriguez C，et al. Clinicoradiologic Correlations of Cerebral Microbleeds in Advanced Age [J]. AJNR Am J Neuroradiol，2017，38（1）：39-45.

[16]  Yakushiji Y. Cerebrovascular disease：Lobar cerebral microbleeds signal early cognitive impairment [J]. Nat Rev Neurol，2016，12（12）：680-682.

[17]  Arba F，Quinn T，Hankey GJ，et al. Cerebral small vessel disease，medial temporal lobe atrophy and cognitive status in patients with ischaemic stroke and transient ischaemic attack [J]. Nat Rev Neurol，2017，24（2）：276-282.

[18]  Williams OA，Zeestraten EA，Benjamin P，et al. Diffusion tensor image segmentation of the cerebrum provides a single measure of cerebral small vessel disease severity related to cognitive change [J]. Neuroimage Clin，2017， 16：330-342.

[19]  Akoudad S，de Groot M，Koudstaal PJ，et al. Cerebral microbleeds are related to loss of white matter structural integrity [J]. Neurology，2013，81（22）：1930-1937.

[20]  Moonen JE，Foster-Dingley JC，van den Berg-Huijsmans AA，et al. Influence of Small Vessel Disease and Microstructural Integrity on Neurocognitive Functioning in Older Individuals：The DANTE Study Leiden [J]. AJNR Am J Neuroradiol，2017，38（1）：25-30.

[21]  Kennedy KM，Raz N. Aging white matter and cognition：differential effects of regional variations in diffusion properties on memory，executive functions，and speed [J]. Neuropsychologia，2009，47（3）：916-927.

（收稿日期：2019-12-05）