维生素D与糖尿病肾病及骨质疏松的中西医研究进展

韩玉梅 田风胜 白海龙

[摘要] 糖尿病肾病是糖尿病最常见的微血管并发症之一。随着病程的进展，加重了营养物质维生素D的丢失，同时对维生素D的羟化不足，共同导致骨质疏松的发生，属于中医肾主骨生髓理论。维生素D是一种类固醇激素，其缺乏不仅导致骨质疏松，而且参与糖尿病肾病发生、发展。骨质疏松给家庭、社会带来重担，引起越来越多人的重视。

[关键词] 糖尿病肾病;维生素D;骨质疏松

[中图分类号] R587.1          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-7210（2020）07（a）-0043-04

[Abstract] Diabetic nephropathy is one of the most common microvascular complications of diabetes. With the progress of the course of the disease， the loss of vitamin D increases， and the lack of hydroxylation of vitamin D lead to the occurrence of osteoporosis， which belongs to the kidney main bone marrow theory of traditional Chinese medicine. Vitamin D is a steroid hormone， and its deficiency is not only linked to osteoporosis， but also to the development of diabetic kidney disease. Osteoporosis brings heavy burden to family and society， which attracts more and more people′s attention.

[Key words] Diabetic nephropathy; Vitamin D; Osteoporosis

2型糖尿病起病隱匿，多数患者一经确诊已合并视网膜、肾脏、周围神经多种慢性微血管并发症。近几年，研究发现，2型糖尿病患者的骨质疏松症明显高于普通人，预计到2025年，其发生率可增加30%～50%[1]。糖尿病合并肾脏病时，钙磷代谢、25羟维生素D、骨密度等均发生了相应变化。维生素D与2型糖尿病肾病的发病、进展密不可分。维生素D发挥作用的主要器官即肾脏，维生素D受体选择性地分布于肾脏的肾小球、肾小管、髓袢等部分，维生素D对肾脏的保护作用需维生素D与其受体充分结合发挥作用。肾脏又在骨代谢中起重要作用。中医理论认为肾在体合骨，生髓。肾藏精，精生髓，髓充于骨即骨髓。骨的生长有赖于肾精的充盈。肾精充足，骨有所养，则骨骼坚固有力。若肾精不足，骨髓生化无源，骨失所养，则会导致小儿囟门迟闭，骨软无力，骨质疏松，乃至骨折的发生。基于以上理论，探讨糖尿病肾病与维生素D、骨质疏松的关系，为糖尿病骨质疏松症做好预防。

1 概述

糖尿病肾病是指由持续高血糖而致的以出现白蛋白尿以及肾功能不同程度的受损为特征的慢性肾脏疾病。近年来，其发病率呈逐年上涨的趋向并日趋年轻化。糖尿病患者中20%～40%合并糖尿病肾病[2]。维生素D属于脂溶性类固醇衍生物，经过饮食消化吸收或由紫外线照射皮肤表层合成等其两种方式通过肝脏25-羟化酶、肾脏1α-羟化酶催化下形成具有活性的1，25-二羟维生素D3[1，25（OH）2D3][3]。其与维生素D受体结合发挥作用。骨质疏松症是以骨矿含量降低、骨组织微结构破坏导致骨脆性、骨折风险增加为特点的全身性骨病。维生素D与骨质疏松的关系已成为共识。

2 维生素D与糖尿病肾病的关系

近年大量流行病学和实验研究发现，维生素D缺乏与许多疾病有关，包括心血管疾病、高血压病、糖尿病、肿瘤、肥胖等[4-7]。在糖尿病人群中，维生素D与肾脏疾病之间的联系，已经受到了极大的关注。大量临床研究得出[8-10]，2型糖尿病患者维生素D缺乏严重。最新学术会议提出[11]，2型糖尿病肾病患者存在维生素D缺乏，维生素D缺乏加重患者肾脏损害。糖尿病肾病患者进行0.50 μg/d的活性维生素D口服治疗，患者的病症得到有效改善，同时患者的肾脏功能和心脏功能获得提升[12]。有关meta分析[13]得出，活性维生素D治疗组显著降低24 h尿蛋白[OR = 0.28，95%CI（0.24，0.33），P < 0.01]，但增加高血钙不良事件发生[OR = 4.86，95%CI（1.09，21.56），P = 0.04]。血管紧张素转化酶抑制剂或血管紧张素受体拮抗剂联合骨化三醇治疗糖尿病肾病降低24 h尿蛋白及尿微量白蛋白效果更显著，但可能使血磷水平升高[14]。相关文献记载，维生素D降尿蛋白的作用具有剂量依赖性。不同剂量的活性维生素D对糖尿病肾病的改善均有一定疗效，建议临床上可从小剂量开始应用[15]。维生素D降低尿蛋白与血钙磷水平升高之间的平衡还需进一步研究。

维生素D对糖尿病肾病保护作用的相关机制如下：①对炎性反应抑制作用。文献报道，25羟维生素D通过下调肿瘤坏死因子-α、血清C反应蛋白、白介素-1及白介素-6等多种炎性因子水平发挥抗炎作用[16-17]。②抗氧化应激。临床试验发现[18]，2型糖尿病合并肾病患者，维生素D水平与氧化应激（血清丙二醛）呈负相关。动物实验研究得出，厄贝沙坦联合骨化三醇可显著改善氧化应激引起的肾脏超微结构的改变[19]。③抗肾脏纤维化。1，25（OH）2D3通过阻断肾小球系膜细胞中核因子κB的表达，起到肾保护作用。同时，活性维生素D可以通过阻断转化生长因子-β，抑制肾小管上皮向转变为间充质，通过诱导肝细胞生长因子等抗纤维化物质表达等多种机制发挥抗肾纤维化作用[20]。④抑制肾素-血管紧张素系统。1，25（OH）2D3对肾素合成具有反向内分泌调节作用，通过抑制RAS系统减轻高血糖导致的肾脏损伤，最终显著改善尿中蛋白含量[21]。相关研究发现，血浆维生素D水平越低，2型糖尿病肾病患者病情越严重，而肾素、血管紧张素Ⅱ水平越高[22]。联合应用1，25羟维生素D3及沙坦类血管紧张素受体拮抗剂对早期糖尿病肾病患者肾脏的损伤起到明显减轻及有效逆转[23]。⑤抑制足细胞的损伤。Li等[24]证明了通过链脲佐菌素诱导下的糖尿病肾病小鼠，给予小剂量的活性维生素D即可明显使足细胞的凋亡减轻，减少尿蛋白。⑥增加胰岛素分泌，改善胰岛素抵抗。动物实验研究，维生素D可减少胰腺β细胞凋亡，且促进胰岛素分泌[25]。在人体中的前沿性研究并未发现胰岛素分泌情况可通过补充维生素D得以改善[26]。但有研究表明，维生素D缺乏伴多囊卵巢综合征患者通过补充维生素D后，胰岛素敏感指数明显改善[27]。综上所述，维生素D通过改善胰岛功能、降压、抑制炎性因子等方式对肾脏结构及功能起到保护作用。与目前糖尿病肾病治疗原则一致。

维生素D属于营养物质，中医当中无相应的术语。脾主运化饮食之物，为后天所需。肾藏精，为先天之本。维生素D是否与人体精微物质及脾肾两脏相关，还有待进一步研究。

3 糖尿病肾病与骨质疏松的关系

参与人体骨代谢密切相关的器官之一是肾脏。目前，临床上通常采用双能X线检测骨密度诊断骨质疏松。相关流行病学研究提示，糖尿病患者与同年龄、同性别的人群相比，骨质减少增加且骨质疏松的发生率升高，同时糖尿病肾病时骨密度有所下降，骨质疏松更易发生及发展[28]。有研究报道，2型糖尿病患者尿微量白蛋白出现后，骨质疏松可随即伴发出现[29]。迟海燕等[30]得出，无微量蛋白尿组、微量蛋白尿组、临床蛋白尿组、糖尿病肾功能不全组骨质疏松的患病率分别为9%、9%、20%、40%。张丽敏等[31]得出，随着糖尿病肾病分期进展，病患骨密度降低显著。糖尿病肾病患者尿MA/Cr与骨密度呈负相关。

糖尿病肾病患者早期肾小球处于高滤过状态，尿中钙含量排出增加，钙重吸收减少，血钙降低，骨鈣沉积减少;肾脏结构的破坏促进了生产活性维生素D的酶减少，合成1，25（OH）2D3减少，肠钙吸收降低，血钙降低，导致骨质疏松症的发生、发展。随着尿白蛋白量增加，骨基质中非胶原蛋白含量减少，骨合物质减少，增加骨质疏松症的发生。晚期肾脏处于低滤过状态，排酸功能随之减退，酸性代谢产物堆积，血液处于酸性值，增高了骨矿物质的可溶性，骨吸收物质中溶酶体酶作用增强，骨钙大量释放，骨矿物质及骨质量急剧下降，最终导致骨质疏松的发病。另外成骨、破骨细胞的生成、分化、成熟受到2型糖尿病肾病体内多种激素水平继发性改变产生的影响，进一步导致骨质结构、骨转化出现异常，促进骨质疏松的发病。符婷等[32]得出，高水平的甲状旁腺素、血管紧张素Ⅱ、脂联素及低水平的雌激素、甲状腺激素、骨钙素、胰高血糖素样肽-1、胰岛素样生长因子-1对骨质疏松有一定的促进作用。同时患者由于长时间胰岛素得不到补充及充分利用，不仅引起葡萄糖、脂肪、蛋白质等代谢紊乱，而且能使成骨细胞生成与释放骨钙素的能力大大降低，影响骨基质转化及骨转换速率。目前学者普遍认为2型糖尿病肾病患者易发生骨质疏松。

糖尿病肾病患者长期肾精不足，而肾主骨，涵养骨髓，骨髓失其滋养，引起骨质疏松。骨质疏松在中医学中属于“骨痿”“骨痹”范畴。《素问·痿论篇》《灵枢·经脉》篇中已经从根本上认识到肾虚乃是骨质疏松症的本质。《医经精义》中明确阐明“肾藏先天之精，精又生髓，髓充骨，故骨者肾之所合也”。至今中医临床多基于“肾主骨生髓”机制，以补肝肾、强筋壮骨方剂治疗糖尿病合并骨质疏松[33]。贺生才等[34]应用右归丸加减改善糖尿病性骨质疏松患者的骨密度取得了疗效。李辉等[35]应用具有补肾作用的益气健骨汤联合达美康治疗糖尿病伴发骨质疏松症，显效率达91.7%。由此可见，肾脏与骨质疏松密切相关。

4 三者之间的关系

血清中维生素D水平的降低，不仅加重糖尿病肾病的发展，同时，由于糖尿病肾病的发生、发展，对于维生素D的羟化不足，减少了钙物质的吸收，降低了血钙水平，甲状旁腺功能亢进，导致骨吸收增强，骨质疏松发生。王军峰等[36]得出，骨质疏松症患者应用高剂量维生素D补充剂治疗可增加骨密度。相关学者提倡，骨质疏松患者口服600～1000 U/d的普通维生素D[37]。还有研究推荐，对于维生素D<20 μg/L的人群，每天补充>2000 U的维生素D有益于增加骨密度。孙立亮[38]得出，糖尿病肾病合并骨质疏松患者的骨密度可以通过补充钙剂联合活性维生素D得到显著提高。糖尿病肾病患者活性维生素D3的应用时机、剂量、方法等问题仍未完全明确，尚有争议，有必要进一步去探讨和证明。

“糖尿病肾病”这一疾病在古代医书中并无记载，唐代王焘《外台秘要》中首次提出“肾消病”这一病名[39]。目前各名老中医在古籍的基础上各抒己见。阎晓萍认为“脾失散精、浊毒损肾”是消渴病肾病重要发病因素。脾失散精，精微不化，精微下泄形成蛋白尿[40]。费佳等[41]认为糖尿病肾病与脾肾虚衰密切相关。脾之运输消化功能赖于肾为气之根的鼓动，肾之蛰藏精气亦依于脾气运化精微得以滋养。许成群等[42]认为，在糖尿病肾病的演变过程中，脾肾亏虚是本。冯珍凤等[43]应用健脾益肾法治疗早中期糖尿病肾病，取得良好效果。

同时，以“肝肾同源”“精血同源”为基：若肾中精气匮乏，可导致肝主藏血之血液不足;反之，肝之血液受损，也能引起肾之精气不足，骨失肾养，骨亏髓空，骨骼易碎，而形成骨质疏松症，甚至骨折瘫痪。故在临床上辨证论治时多以补肾脏为主，兼顾肝、脾二脏。

5 小结

维生素D、糖尿病肾病与骨质疏松三者之间相互影响，相互促进。为了延缓糖尿病肾病的进展，骨质疏松的发生，维生素D的潜在作用值得深入研究。

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（收稿日期：2020-02-18）