儿童中性粒细胞缺乏症伴发热的抗感染治疗方案选择及合理用药Δ

尚飞能，卢金淼，朱逸清，宋 芳，李智平#

(1.国家儿童医学中心/复旦大学附属儿科医院临床药学部，上海 201102； 2.德宏州人民医院药剂科，云南 德宏 678400)

中性粒细胞缺乏症伴发热(febrile neutropenia，FN)在儿童血液疾病和恶性肿瘤治疗中是一种常见的与化疗有关的并发症[1-2]。FN是指外周血中性粒细胞绝对值(absolute neutrophil count，ANC)<0.5×109/L或预计48 h后ANC<0.5×109/L，伴有腋温>37.7 ℃或口温>38 ℃，当ANC<0.1×109/L时称为严重粒细胞缺乏症[3]。由于儿童疾病自身特点，加之免疫功能缺陷，化疗导致长期粒细胞缺乏症、黏膜屏障被破坏、免疫抑制剂及广谱抗菌药物长期应用等因素，使感染发生的概率增加。10%～50%的实体肿瘤和>80%的血液恶性肿瘤在≥1个疗程化疗后都会出现FN[3]。在未获得病原学检查结果前，经验性抗感染治疗，控制病情、降低重症感染的病死率尤为重要。近年来，国内外关于成人FN治疗相关的指南逐年更新，而针对儿童的相关指南仅有国际儿童FN指南小组发布的管理指南[4-5]。因此，本文结合国内外指南及相关文献，从抗菌药物管理角度对儿童FN经验性抗感染治疗进行全面阐述。

1 儿童FN的流行病学及风险分层

感染的发生率与粒细胞缺乏的程度、持续时间相关[2]。进行肿瘤治疗的儿童中，34%的患儿会发生FN，其中10%～20%的感染为菌血症，79%没有明确病原菌[6]；且感染灶不明确，仅20%～30%有临床症状，常见感染部位包括肠道、肺部和皮肤等[7]；合并血流感染多发生在长期、严重粒细胞缺乏期，表现为脓毒血症或感染性休克，病情进展快，难以早期发现和有效干预[8]。因此，FN患儿出现任何临床恶化的迹象，应考虑经验性抗感染治疗[4-5]。

FN的感染部位涉及较广，病原学检查结果阳性率低。近年来，FN的病原菌从革兰阴性菌(Gram-negativebacteria，GNB)向革兰阳性菌(Gram-positiveorganisms，GPO)发生转变，常见的GNB为大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌、嗜麦芽窄食单胞菌和鲍曼不动杆菌；常见的GPO包括表皮葡萄球菌、肠球菌、链球菌属、金黄色葡萄球菌和凝固酶阴性葡萄球菌[8-9]。且耐药菌株增加，如产超广谱β-内酰胺酶(extended spectrumβlactamase，ESBL)的GNB、耐万古霉素肠球菌(vancomycin resistantEnterococcus，VRE)、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(methicillin resistantStaphylococcusaureus，MRSA)及耐碳青霉烯类革兰阴性杆菌(carbapenem-resistant organism，CRO)等[10]。不同感染部位的致病菌有明显差异，一项多中心研究结果显示，儿童血流感染致病菌以大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、表皮葡萄球菌、铜绿假单胞菌和白色念珠菌为主，肺部感染致病菌以铜绿假单胞菌、嗜麦芽窄食单胞菌、黄曲霉和鲍曼不动杆菌为主[9]。连续10年的单中心病原菌分析表明，血流感染以GPO为主，在严重粒细胞缺乏时以GNB为主[11]。在FN开始时很少发现真菌感染，但长期处于FN的患者真菌感染概率增加。国外研究结果发现，儿童FN侵袭性真菌病(invasive fungal disease，IFD)患病率为22.97%，常见致病菌为曲霉属，其次为念珠菌属，死亡率为9.45%[12]；而国内研究结果表明，血液病患儿IFD的发生率为12.7%，感染部位主要为肺部(84.2%)、血液(5.5%)和胃肠道(3%)，常见致病菌为白色假丝酵母菌、曲霉菌和光滑假丝酵母菌[13]。因此，在无法明确致病原时，结合病情严重性，尽早开始广谱抗菌药物治疗，可显著改善患者的预后。

根据ANC、FN持续时间、肿瘤类型、疾病状态、骨髓受累程度、治疗方式、合并症及实验室检查指标，将患者分为高风险和低风险[5，10]。高风险为符合以下任何一项：ANC<0.1×109/L或预计持续>7 d；合并症(包括但不限于)为血流动力学不稳定、口腔或胃肠道黏膜炎、胃肠道症状、新的神经系统或精神症状、血管内导管感染、新发肺部浸润或低氧血症，氨基转移酶水平>5倍正常值上限，肌酐清除率<30 ml/min。低风险定义为ANC减少预计会在7 d内恢复，无活动性合并症，同时肝肾功能正常或损伤较轻且稳定。然而，目前尚无达成一致意见的儿童风险分层，现有的风险预测模型存在敏感性不足或未能识别出有临床意义的低风险患者[14-15]，且在临床应用中存在严重的不准确性[16]。因此，希望未来有适合儿童的风险预测模型用于FN患儿的个体化管理。

2 儿童FN的经验性抗感染治疗

经验性应用广谱抗菌药物是FN治疗的金标准[5，17]。经验性抗感染治疗应覆盖常见病原菌，直至获得病原学培养结果。同时，从危险度分层、感染部位、脏器功能、地区及院内细菌流行病学和耐药监测数据，抗菌药物的抗菌谱、药动学/药效学以及不良反应等方面，结合临床稳定性和免疫抑制程度，对患儿进行综合评估，并根据细菌培养结果和临床情况对抗感染方案进行调整，对FN患儿进行个体化管理。FN患儿的抗感染治疗管理见图1[3，10]。

图1 FN患儿的抗感染治疗管理Fig 1 Anti-infective treatment management of children with FN

2.1 儿童FN高危患者的抗感染治疗

对于FN高危患者，需结合患者合并症、病史(既往感染或近期抗菌药物使用情况)、多重耐药菌(multi-drug resistance，MDR)的定植情况、当地的细菌流行病学及临床情况，制定个体化的抗感染治疗方案[3-5，10，18]。2017年的儿童管理指南推荐高风险患儿采用广谱抗假单胞菌的β-内酰胺类抗菌药物、第4代头孢菌素或碳青霉烯类抗菌药物单药治疗[3，5，18](见表1)；对于临床不稳定患儿、怀疑有耐药菌感染的患儿，或耐药菌高发的中心，推荐添加第2种抗革兰阴性菌药或糖肽类药物[5]。哌拉西林他唑巴坦或头孢吡肟单药治疗是临床稳定、无MDR定植或既往感染的高危FN患者的首选经验抗菌药物治疗方案。而已知定植、既往MDR感染或FN合并败血症，则首选碳青霉烯类抗菌药物。随机对照试验结果表明，单药治疗和联合治疗在失败率、感染相关死亡率或总死亡率方面的差异没有统计学意义[19]。哌拉西林他唑巴坦与头孢吡肟单药治疗在儿童FN患者中抗感染疗效相同[20]，美罗培南与哌拉西林他唑巴坦单药治疗也同样安全、有效[21]。随着碳青霉烯类抗菌药物被广泛用于FN抗感染治疗，可能会增加细菌对碳青霉烯类抗菌药物的耐药率，使用哌拉西林他唑巴坦在FN抗感染治疗中可能更有益[22]。初始经验性治疗方案中，不推荐常规使用万古霉素，但根据细菌培养结果、临床体征、严重导管感染、MRSA以及血流动力学不稳定时需联合应用糖肽类药物(万古霉素/替考拉宁)[2，5]。万古霉素会引起肾毒性，应严格监测肾功能。对于明确的病原菌或耐药菌，应根据药物敏感试验结果选择敏感的药物或联合用药[3，23-24]。对FN患儿MDR菌的经验治疗见图2[5，10，25]。值得注意的是，经验性抗菌药物的选择需要结合当地流行病学和微生物耐药性模式，随着耐药菌增加和缺乏新的抗菌药物，FN风险分层经验治疗策略需要进一步研究[26]。

表1 儿童FN经验性治疗涉及的抗菌药物Tab 1 Antibiotics involved in empirical treatment of children with FN

图2 对FN患儿MDR菌的经验治疗Fig 2 Empirical treatment of MDR bacteria in children with FN

2.2 儿童FN低风险患者的抗感染治疗

相关指南指出，对于可确保监测和随访的低风险FN患儿，建议于门诊或住院接受口服或静脉注射经验性抗菌药物治疗[5]。但对于许多患儿和资源有限的机构，门诊治疗可能是不可取的。推荐的抗菌药物有阿莫西林克拉维酸、头孢曲松、头孢克肟及氟喹诺酮类抗菌药物(环丙沙星、左氧氟沙星)[2-3]。研究结果表明，在相同环境下接受静脉和口服治疗的患者，治疗失败率相当，也没有感染相关的死亡报告[5]。这类患者如果发热和临床症状在48 h内无好转，应重新评估并开始静脉应用广谱抗菌药物治疗。

2.3 抗真菌治疗

在免疫缺陷和血液系统恶性肿瘤患者中，经验性抗真菌治疗有明显的降低IFD发病率的作用[27]。IFD的风险包括：急性髓系白血病、复发性急性白血病、高危急性淋巴细胞白血病、长期中性粒细胞减少(>10 d)、高度抑制骨髓的化疗、大剂量使用糖皮质激素以及异基因造血干细胞移植受者。指南推荐，对于广谱抗菌药物治疗后≥96 h，仍持续发热且不明确感染源的高危患者，启动卡泊芬净和两性霉素B脂质体(L-AmB)进行经验性抗真菌治疗[5，28]。一项前瞻性、随机研究结果表明，经验性抗真菌治疗对年龄<18岁、无发热以及IFD风险低的患者没有优势[29]。因此，推荐FN持续时间≥96 h的IFD低风险患者，可考虑停止经验性抗真菌治疗(弱推荐，低质量证据)。此外，在肺孢子菌所致的儿童白血病合并肺部感染中，磺胺甲口恶唑(TMP)-甲氧苄啶(SMZ)为首选药物[30]；卡泊芬净对肺孢子菌肺炎也有一定疗效，可用于TMP-SMZ耐药或重症患者[31]。在没有培养出病原菌的情况下，应持续经验性抗真菌治疗，直至FN症状消失。一项随机试验结果表明，对于FN患儿，预防性抗真菌治疗与经验性抗真菌治疗同样有效，并能显著减少抗真菌药的使用[32]。上述结论仍有待于多中心研究结果验证。

3 儿童FN抗菌药物的调整和停药时机

指南推荐，对初始的经验性抗菌药物治疗有反应的患者，如果没有特定微生物学指征，需要继续联合治疗，在24～72 h后停止对GNB感染或糖肽类的双重覆盖。对于临床不稳定且持续发热的患儿，可逐步升级抗菌药物，覆盖包括耐药GNB、GPO和厌氧菌[5]。对于所有患者，48 h内血培养结果阴性，至少24 h无发热，且有骨髓抑制恢复的证据，可停止经验性抗菌药物治疗。血培养结果呈阴性且至少24 h无发热的低风险患者，应考虑在72 h内停止抗菌药物治疗，可不考虑骨髓抑制恢复，但要密切随访[5]。一项随机临床试验对恶性肿瘤、FN患儿停止使用抗菌药物治疗的有效性和安全性进行研究，结果表明，维持与停用抗菌药物患儿住院时间、细菌感染率和不良反应发生率的差异无统计学意义(P>0.05)[33]。上述结论有待于在更大规模的研究中验证。

4 小结

经验性广谱抗菌药物仍是治疗儿童FN的主要方案，高风险患儿推荐广谱抗假单胞菌β-内酰胺类药物、第4代头孢菌素或碳青霉烯类药物单药治疗；糖肽类药物仅用于有明确指征需要覆盖革兰阳性菌的患儿；广谱抗菌药物治疗后仍持续发热且没有明确病原菌的高风险患儿，可能需要经验性抗真菌治疗。患儿病情已稳定或已分别确定或排除病原体，应考虑抗菌药物降级。经验性抗菌药物治疗的持续时间取决于患儿的临床情况。对于FN患儿，基于抗菌药物管理原则合理使用抗菌药物至关重要。如何更好地对FN患儿进行分层，优化抗感染策略，以减少抗菌药物的使用，而又不会对患儿的预后产生负面影响以及停药指征，仍需要更多的多中心临床研究来为临床用药提供可靠的循证依据。同时，细菌和(或)真菌耐药仍是抗感染治疗所面临的主要挑战。