吴茱萸生物碱类化学成分及其药理活性研究近况

朱梅桂，蒋建勤

（中国药科大学天然药物化学教研室，江苏 南京 210000）

吴茱萸为植物吴茱萸Evodia rutaecarpa（Juss.）Benth.、石虎 Evodia.rutaecarpa（Juss.）Benth.var.offficinalis（Dode）Huang或疏毛吴茱萸 Evodia.rutaecarpa（Juss.）Benth.var.bodinieri（Dode）Huang的干燥近成熟果实［1］。在我国分布较为广泛，主产地在贵州、湖南、浙江、江西、广西等地，生物碱是吴茱萸中的主要生理活性成分，根据其母核结构分为吲哚类生物碱、喹诺酮类生物碱及其他类生物碱。本文对近期吴茱萸中的生物碱类化学成分及其药理活研究动态进行综述，以期为吴茱萸的深入研究及临床应用提供参考。

1 生物碱类化学成分

1.1 吲哚类生物碱

从吴茱萸中分离出的吲哚类生物碱主要有吴茱萸碱 （evodiamine）、吴茱萸次碱 （rutecarpine）、羟基吴 茱萸 碱 （hydroxyevodiamine）、雷 特西 宁（rhetsinine）、羧基吴茱萸碱 （carboxyevodiamine）、吴茱萸新碱 （evodiaxinine）［2］、甲酰二氢吴茱萸次碱 （formyldihydrorutaecarpine）、二氢吴茱萸次碱（dihydrorutaecarpine）、吴茱萸酰胺甲 ［Ⅰ］ （goshuyuamide-Ⅰ）、吴茱萸酰胺乙 ［Ⅱ］ （goshuyuamide-Ⅱ）、吴茱萸酰胺 ［Ⅲ］（goshuyuamide-Ⅲ）、吴茱萸酰胺 ［Ⅵ］ （goshuyuamide-Ⅵ）、去甲吴茱萸酰胺 ［Ⅳ］、N，N-二甲基-5-甲氧基色胺、卡波林 （β-carboline）［3］等。其中吴茱萸碱和吴茱萸次碱是吴茱萸的主要活性成分，对二者的研究较多，其化学结构如图1。

图1 吴茱萸碱和吴茱萸次碱的结构式

1.2 喹诺酮类生物碱

吴茱萸中的喹诺酮类生物碱有吴茱萸卡品碱（evocarpine）、二氢吴茱萸卡品碱 （dihydroevocarpine）、1-甲基-2-十五烷基-4（1H）喹诺酮、1-甲基-2-［（Z） -6-十一烯基］ -4（1H）喹诺酮、1-甲基-2-［（Z） -6-十五烯基］-4（1H）喹诺酮、1-甲基 -2-［（4Z，7Z）-4，7-十三烷二烯基］ -4（1H）喹诺酮、2-羟基-4-甲氧基-3-（3＇-甲基-2＇-丁烯基）-喹诺酮［4］等。Chen Ma等人从吴茱萸中分离得到一个新的喹诺酮类生物碱 （化合物3见图2）1-甲基-2-［（Z）-1-十一烯基］ -4（1H） -喹诺酮［5］。Yi-Heng Li等人从吴茱萸的甲醇提取物中分离出两个新的喹诺酮类生物碱化合物 （化合物4和5）［6］。

图2 化合物3-5的结构式

1.3 其他

吴茱萸中还发现有 dl-去甲乌药碱 （higenamine）、N-甲基邻氨基苯甲酰胺 （N-methylanthranylamide）、辛内弗林 （synephrine）［7］等其他类生物碱。Xiu-Li Su等［8］在吴茱萸中发现三种新的喹唑啉类生物碱 （化合物6-8）。Li Y等［9］从吴茱萸的氯仿部位分离出3中新的生物碱，命名为Evollionines A～C（化合物9-11），其中9和11分别为吲哚类生物碱、喹诺酮生物碱，10为喹唑啉二酮类生物碱。见图3。

图3 结合物6-11的结构式

2 药理作用

生物碱为吴茱萸的主要药理活性成分，其中吴茱萸碱和吴茱萸次碱的含量最高，因此其药理活性多表现在吴茱萸碱和吴茱萸次碱上。研究表明吴茱萸生物碱具有抗肿瘤、抗炎镇痛等药理作用。

2.1 抗肿瘤作用

对吴茱萸生物碱抗肿瘤活性的报道主要集中在对吴茱萸碱的研究上，其机制包括抑制细胞增殖和诱导细胞凋亡。FU-SHU LI等人的研究揭示了吴茱萸碱对人结肠癌细胞系HCT116具有抗增殖和诱导细胞凋亡的作用，这可能是与HIF-1α介导BMP9对p53的活性表达有关，吴茱萸碱通过上调生长和分化因子BMP9而增强了抑癌因子p53的活性有关［10］。Biqiang Zhu等人首次研究了吴茱萸碱对胆管癌 （CCA）细胞的影响，结果表明吴茱萸碱能够抑制CCA细胞的增殖，诱导细胞凋亡；体内实验表明吴茱萸碱对TFK-1裸鼠移植瘤有抑制作用，其机制可能与吴茱萸碱抑制IL-6／STAT3信号转导、上调蛋白络氨酸磷酸酶 （SHP-2）的表达水平有关［11］。Xiao-Long Yuan等人利用细胞学和转录组分析研究了吴茱萸碱对肾癌细胞的作用，结果表明吴茱萸碱在体外通过引导细胞周期阻滞在G2／M期的方式引起细胞凋亡［12］。LI LIN等人研究探讨了吴茱萸碱对人肺癌A549细胞增殖的影响及其机制，发现吴茱萸碱通过多种方式如调节AKT／NF-κB和SHH／GLI1信号通路、阻滞细胞周期等诱导细胞凋亡［13］。Qing Fang等人采用 CCK-8法、凋亡细胞分析法、小鼠异种移植模型、caspase活性测定法等方法，研究吴茱萸碱对骨髓瘤细胞的作用，结果发现吴茱萸碱通过内源性凋亡途径选择性抑制骨髓瘤细胞的生长，提高其凋亡率［14］。

2.2 对心血管系统的作用

吴茱萸次碱通过调节ERK1／2的表达、激活Nrf2／HO-1通路和抑制 JNK／p38 MAPK信号通路剂量依赖性地减轻大鼠脑缺血再灌注损伤，并能够抑制促炎因子的释放减轻炎症反应和氧化应激［15-16］。Si yu Zeng团队研究了吴茱萸次碱减轻大鼠高血压性心肌肥厚的机制，结果表明吴茱萸次碱抑制大鼠腹主动脉狭窄引起的心肌肥厚可能是通过抑制Nox4-ROS-ADAM17通路和过度激活ERK1／2途径实现的［17］。吴茱萸次碱通过eIF3a／p27途径、刺激降钙素基因相关肽的释放能够减轻大鼠缺氧诱导的心室重构，在心血管系统中的的作用值得重视［18］。

2.3 对消化系统的作用

吴茱萸次碱对急性胰腺炎的损伤有保护作用，LU YAN等人利用大鼠模型研究了吴茱萸次碱对急性胰腺炎的作用，发现吴茱萸次碱通过激活VR1-of上调内源性CGRP释放、调节炎症因子的表达等方式发挥其对急性胰腺炎的保护作用［19］。吴茱萸碱能够抑制自发性肌肉收缩和L型钙通道的激活，这表明吴茱萸碱通过介导平滑肌细胞钙稳态调节大鼠结肠运动，具有治疗胃肠道疾病的潜在性［20］。

2.4 抗炎镇痛

吴茱萸次碱抑制内质网应激介导的caspase-12和NF-κB途径，可以减轻脓毒症大鼠的巨噬细胞凋亡和炎症反应［21］。吴茱萸次碱还能够抑制KEAP1-NRF2途径改善结肠炎的症状［22］。Wen-Dong Zhang等人［23］研究了吴茱萸碱和吴茱萸次碱止痛的机制，发现吴茱萸碱和吴茱萸次碱通过激活HEK293细胞上的TRPV1而剂量依赖性地减轻炎症小鼠的神经损伤和外周超敏反应。吴茱萸碱能够激活巨噬细胞中的NLRP3炎性小体从而增强免疫抵抗细菌感染［24］。PeipeiWu等人的研究表明吴茱萸碱对神经病理性疼痛具有抑制作用，是有潜力的神经病理性疼痛治疗药物［25］。

2.5 其他作用

吴茱萸碱能都降低咖啡引起的兴奋和睡眠障碍程度，这和吴茱萸碱能够逆转咖啡因降低γ-氨基丁酸 （GABA）A受体亚单位的表达有关［26］。吴茱萸碱对骨质疏松的斑马鱼具有治疗作用，通过MMP3-OPN-MAPK途径提高钙、磷的含量、减轻斑马鱼的骨质疏松症状［27］。

3 结语

生物碱类化学成分为中药吴茱萸的活性成分，是吴茱萸的研究热点之一，但对其药理的研究上多集中在吴茱萸碱和吴茱萸次碱，其他生物碱活性和机制尚不明确，因此对吴茱萸生物碱的开发研究还有较长的路要走。