一线抗结核药物致肺结核患者药物性肝损伤发生情况分析*

陶 磊，陈 庆，祝建峰

（河北省胸科医院，河北 石家庄 050041）

目前，我国主要采用抗结核药物联用及全程化学治疗（简称化疗）来控制肺结核病情发展［1］。结核病的治疗由于需长期用药，会导致系列不良反应，尤以肝、肾功能损伤（如药物性肝损伤）常见，严重者甚至会出现肝、肾功能衰竭，分析患者接受一线抗结核治疗期间抗结核药物对肝肾功能的影响，有助于提高临床用药的安全性。本研究中分析了不同乙型肝炎病毒脱氧核糖核酸（HBV-DNA）水平肺结核患者药物性肝损伤发生情况。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

抗结核药物性肝损伤的诊断标准：1）给予常规剂量抗结核药后于1 周至3 个月内出现肝损害表现；2）周围血液内嗜酸性粒细胞超过6%；3）巨噬细胞或淋巴母细胞转化试验阳性；4）有肝内胆汁淤积或肝实质细胞损害的病理和临床征象；5）初发症状可能为发热、皮疹、瘙痒等过敏表现；6）停药后症状多能改善；7）再次给药又发生肝损害。须具备1）和2）至7）中2 条。

纳入标准：符合中华医学会结核病学分会《肺结核诊断和治疗指南》诊断标准［2］；抗结核治疗前肝功能检测结果正常；出现肝损伤前均未间断使用抗结核药物；无心、肾、精神疾病及糖尿病，无肺外结核；无酗酒史；未使用过其他对肝功能有损伤的药物及免疫抑制剂。

排除标准：脂肪肝或肝硬化；血糖水平偏高；其他急性感染性疾病。

病例选择与分组：选取医院2015 年1 月至2017 年11 月收治的肺结核伴肝损伤患者142 例，将44 例HBV-DNA≥103copies／mL 的HBsAg阳性患者作为A组，56 例HBV-DNA ＜103copies／mL 的HBsAg 阳性患者作为B 组，42 例乙型肝炎表面抗原（HBsAg）阴性患者作为C 组。3 组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P ＞0.05），具有可比性。详见表1。

表1 3 组患者一般资料比较

1.2 治疗方案及观察指标

患者治疗前进行血常规、肝功能、尿常规、胸部透视、痰镜检结核杆菌、抗酸杆菌及HBV-DNA 定量，除肝功能每半月复查1 次外，其余项目每月检测1 次。执行2HRZS（E）／4HR 结核治疗方案，即异烟肼（H）每次300 mg，利福平（R）每次450～600 mg，吡嗪酰胺（Z）每次1 500 mg，链霉素（S）每次750 mg，盐酸乙胺丁醇（E）每次750 mg，均每日1 次。用药后抽取患者空腹静脉血，检测丙氨酸氨基转移酶（ALT）、总胆红素（TBil）、结合胆红素（DBil）。记录治疗后ALT ＞40 U／L，TBil ＞20.4 μmol ／ L，DBil ＞7.0 μmol ／ L 所需时间。对于40 U／L ＜ALT ＜120 U／L、20.4 μmol／L ＜TBil ＜40 μmol／L者，予保肝治疗并继续原方案抗结核治疗，肝功能监测频率调整为每周1 次；对于ALT ＞180 U ／ L，TBil ＞60 μmol／L 者，调整抗结核方案。采用酶联免疫吸附法检测HBsAg，以荧光定量聚合酶链反应（PCR）法检测HBV-DNA 水平。

1.3 统计学处理

采用SPSS 21.0 统计学软件分析。计量资料以表示，多组间比较采用单因素方差分析，两组间比较采用t检验；计数资料以率（%）表示，行χ2检验。P ＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

结果见表2 和表3。

表2 3 组患者化疗后肝损伤发生时间分布［例（%）］

表3 3 组患者治疗后肝功能指标比较 ± s）

表3 3 组患者治疗后肝功能指标比较 ± s）

注：与本组治疗前比较，*P ＜0.05；与C 组比较，#P ＜0.05；与B 组比较，△P ＜0.05。

组别ALT（U／L） TBil（μmol／L） DBil（μmol／L）A 组（n ＝44）B 组（n ＝56）C 组（n ＝42）治疗前17.65±3.52 17.11±3.71 17.03±3.15治疗后55.91±14.64*#△45.63±15.32*#34.52±10.52*治疗前8.52±2.38 8.22±1.92 7.95±1.71治疗后18.35±4.87*#17.91±3.49*#14.11±3.62*治疗前2.85±0.98 3.17±0.95 2.87±0.83治疗后7.82±2.81*#7.54±2.16*#5.50±1.87*

3 讨论

药物代谢的主要器官为肝脏，因此多数抗结核药物会对肝功能造成直接损伤。药物性肝损伤为一线抗结核药物的常见不良反应，可影响抗结核治疗，严重的可致急性肝坏死，预后欠佳。治疗过程中严格监测肝肾功能并及时调整用药剂量，给予保肝护肝治疗，对于抗结核疗效及预后均有积极意义［3］。

临床研究显示，慢性乙型肝炎（简称乙肝）患者易合并结核病，需进行抗结核治疗［4］。而一线抗结核治疗对肝功能造成的损害多见于乙肝携带者。本研究中，HBsAg 阳性患者的肝损伤发生率显著高于阴性患者，损伤程度也明显升高。这是因为前者抗结核治疗期间机体免疫功能降低，受损病变组织的修复速度相应减缓，肝肾功能衰退，导致药物半衰期延长，加之药物清除率的相应降低，会引起药物在体内的蓄积，毒性增加，加重肝脏损伤，导致乙肝患者经抗结核治疗后肝损伤发生率和严重程度增加。药物性肝损伤的发生与机体的免疫状态和细胞介导的免疫反应有关。肺结核合并乙肝患者由于乙肝病毒的再激活，或是通过某种机制打破了患者对乙肝病毒的免疫耐受，更易出现肝功能损害。

如何减缓肺结核治疗中的药物性肝损伤是该病治疗过程中的关键问题。目前临床常用的一线抗结核药物均较易导致肝损伤，机制较复杂，且联用后肝损伤问题更突出［5］。多数抗结核药物呈剂量依赖性，易引起超敏反应。但为了迅速、有效控制病情，仍会同时使用多种抗结核药物治疗［6］。链霉素属氨基苷类碱性化合物，能干扰细菌的核糖体蛋白，以抑制细菌蛋白质合成，并通过破坏细菌细胞膜的完整性杀灭细菌，肌肉注射时疼痛反应相对较弱，剂量适中，可用于长期注射治疗；异烟肼所致肝损伤临床表现不一，其代谢形成的单乙酰衍生物与肝损伤有关，部分患者会在治疗后前2 个月发生血清转氨酶升高。利福平所致肝损伤者主要为肝细胞和胆汁淤积的混合型肝炎，患者血清胆红素和转氨酶均升高，多发生于基础肝病者［7］。吡嗪酰胺导致血清转氨酶水平上升及症状性肝炎的可能性较大。乙胺丁醇的不良反应多为视力障碍和关节肿痛，联合用药时有引发严重肝损伤的风险［8］。

田涛等［9］的研究指出，HBV-DNA 阳性携带者，其病毒正处于复制活跃期，由乙肝病毒介导的免疫损伤更严重，也更易诱发抗结核药物带来的肝损伤。这与本研究结果一致。同时发现，HBV-DNA 阳性肺结核患者发生肝损伤的时间更早，提示治疗期间的肝损伤程度可能与HBV-DNA 水平有关，提示应用抗结核药物行抗结核治疗时应严格监测肝肾功能，并及时调整剂量，对于出现肝功能损伤的患者，应立即给予保肝护肝治疗，在肝功能恢复后再继续开展抗结核治疗。抗结核药物引起的肝功能损伤大都发生在治疗开始的2 个月内，本研究因时间关系，未对应用一线抗结核药物治疗1 个月后的肝损伤出现时间进行统计，应在今后的临床研究中进一步观察和分析。

综上所述，肺结核合并HBV-DNA 阳性患者临床发生药物性肝损伤的概率较高，临床应更加注意化疗方案的选择，给予预防性护肝治疗，监测肝功能指标，及时调整治疗方案，并合理使用保肝药物，以减少药物性肝损伤的发生，改善预后。