非甾体类抗炎药在癌痛治疗中的应用

杨菊 张程亮（通讯作者）

（1 重庆市巴南区第二人民医院 重庆 400054)

(2 华中科技大学同济医学院附属同济医院 湖北 武汉 430030）

非甾体类药物（NSAIDs）是贯穿于癌症疼痛（以下简称癌痛）三阶梯治疗的基础药物，常用于缓解轻度疼痛，或与阿片类药物联合用于缓解中、重度疼痛。疼痛是癌症患者最常见和难以忍受的症状之一，初诊癌症患者疼痛发生率约为25%,进展期癌症患者疼痛发生率约为70%,晚期癌症患者疼痛发生率可达60%-80%，其中1/3 的患者为重度疼痛[1]。

1.非甾体抗炎药（NSAIDs）作用特点

NSAIDs 的镇痛作用靶点环氧合酶（COX）是花生四烯酸合成前列腺素的关键酶，由于COX 存在于多种组织、器官中，且两者的分布有重叠现象，其不良反应发生的部位及轻重也有不同。

2.NSAIDs在癌痛治疗中的作用

研究发现，最大剂量NSAIDs 单次给药的镇痛作用与5 ～10mg 吗啡静脉注射相当[2]。联合NSAIDs 实施镇痛治疗，减少阿片类药物的用量，相互之间增强药物疗效，使得更低剂量的阿片类药物达到理想的镇痛效果。Fainsinger等[3]的研究显示,有爆发痛患者的疼痛得到控制需要大剂量的阿片类药物及更长的时间，并提示爆发痛是癌症患者疼痛难以控制的一个独立危险因素。Portenoy[4]的研究显示阿片类药物联合 NSAIDs 能够有效控制癌痛；联合NSAIDs 是癌痛患者的疼痛得以控制的一个保护因素，可以降低这种危险因素。NSAIDs 联合阿片类药物进行癌痛治疗，还要注意药物的选择，Strawson J[5]分析研究发现，塞来昔布和双氯芬酸与阿片类药物联合治疗癌症疼痛的作用有限。

3.NSAIDs 临床使用中常见的药物相互作用

大部分肿瘤患者“多病共存”，从而导致“多药并用”。一些系统评价[6]发现，N S A I D s 是与药物相互作用相关的药物不良反应涉及最频繁的药物之一。一方面与N S A I D s 的广泛使用有关；另一方面与N S A I D s 的作用特点及药代动力学有关，NSAIDs 是一种高度蛋白结合的药物，能与血浆中其他蛋白结合的药物竞争结合位点，出现与N S A I D s 相关的一种药代动力学药物相互作用[7]。N S A I D s 临床使用中常见的药物相互作用，见表1。

表1 NSAIDs 临床使用中常见的药物相互作用

4.NSAIDs在癌痛治疗的剂量“封顶效应”

与阿片类药物不同，NSAIDs 不会引起耐药性和依赖性，但有剂量“封顶效应”。当用药剂量达到一定水平以上时，增加用药剂量不能增强止痛效果，可药物毒性反应将明显增加。如需长期使用NSAIDs，或日用剂量已达到限制性用量时，应考虑更换为单用阿片类止痛药；如为联合用药，则只增加阿片类止痛药用药剂量。

5.NSAIDs在特殊群体中的应用

5.1 儿童癌痛的应用

对乙酰氨基酚对儿童癌痛患者疗效较好，无胃肠道和血液学方面的副作用，与R E Y E 综合征亦无关，新生儿和小婴儿也能很好地耐受，也可选用布洛芬。阿司匹林和其他NSAIDs 有胃肠道副作用及抗凝作用，因此在儿童癌症患者中应用要谨慎[10]。与成人用药一样，非阿片类镇痛剂超出推荐剂量时产生“封顶效应”。癌痛三阶梯治疗原则同样适用于儿童患者,但由于儿童代谢、药物清除率相比成人有差异，儿童用药应简单化，合理使用镇痛药物[11]。

5.2 肝、肾功能不良的患者

所有NSAIDs 有诱发肝损伤、肾损伤的潜力，伴有高血压、心力衰竭等并发症患者的风险更高[12]。按照美国国立综合癌症网络（NCCN）指南（2019.V1）及相关药品说明书要求，肝、肾功能不全者慎用布洛芬、阿司匹林；中度不全者，一般减量至50%；重度肝、肾功能不全者，禁用或建议不使用NSAIDs。肝功能不全患者禁用尼美舒利、吲哚美辛；肾功能不全患者禁用吲哚美辛。当然在使用的过程中，进行肝、肾毒性风险的评估，严格遵从小剂量、短期使用的原则。

5.3 老年患者

老年人首选C O X-2 抑制剂，如合并心血管疾患则选用对乙酰氨基酚或弱阿片类药物。目前许多研究表明C O X-2选择性抑制剂会导致心血管不良反应，对患有心血管基础疾病的老年患者而言，这些不良反应可能更为明显[13]。临床上N S A I D s 致精神异常的案例并不多见，但荟萃分析发现[14]NSAIDs 致精神异常的患者多为老年人。老年人在使用NSAIDs 时，应尽量选择肠溶片和缓释剂型的药物制剂以减轻胃肠道反应，并尽量餐前服用,用药剂量从小剂量开始。

5.4 妊娠期及哺乳期妇女

对乙酰氨基酚是世界上使用最广泛的镇痛、解热药之一,被美国食品和药物管理局分类为B 类药物。但是对乙酰氨基酚及其代谢产物可自由穿过胎盘；具有破坏内分泌的特性，产前暴露与早期生命表观遗传变化和晚期生命健康结果有关[15]。妊娠晚期使用N S A I D s 会增加胎儿对动脉导管过早闭合的风险，避免对孕期第30 周及之后的妊娠妇女使用[16]。妊娠中期进行吲哚美辛治疗，是导致早产的一个主要原因[17]。一项来自意大利的研究表明[18]，在早孕期使用尼美舒利可能会导致孩子先天性泌尿道异常的发生。

N S A I D s 为酸性药物，脂溶性差，蛋白结合率高，进入乳汁中的量极少。对乙酰氨基酚分泌至乳汁中的浓度很低，美国儿科学会将该药列为哺乳期可以使用的药物。布洛芬在乳汁中的分泌量甚微，约为母体剂量的0.0008%，美国儿科学会列为哺乳期适用的药物。双氯芬酸在成人血液中的半衰期很短且与其他类似药同用时不增加毒性，美国儿科学会认定为哺乳期可以使用 。美国儿科学会和母乳喂养协会认为酮咯酸是目前最适合哺乳期妇女的镇痛药[19]。

5.5 伴心血管疾病的癌痛患者

所有非甾体抗炎药都会增加急性心肌梗死和心力衰竭的风险，其危险程度似乎是药物治疗特异性的[20]。N S A I D s 的品种、剂量、疗程、联合用药以及使用患者的生理、病理状况等因素对心血管不良反应的发生均有影响。特异性C O X-2抑制剂所致心脏的不良反应大于其他类NSAIDs。ACC/AHA 建议，管理心血管病患者疼痛时可进行递进式治疗[21]，首选对乙酰氨基酚、阿司匹林，如疼痛控制不佳或不能耐受，可递进式选择非选择性COX-2 抑制剂，选择性COX-2 抑制剂，最后才考虑选择特异性COX-2 抑制剂。

6.小结

综上所述，N S A I D s 是贯穿于癌痛三阶梯镇痛治疗的基础药物，无论是是单独用于镇痛，还是联合镇痛都发挥着重要的作用。NSAIDs 种类多，作用靶点分布广，与其他药物的相互作用多，进行镇痛治疗时严格遵循合理用药原则，尤其是特殊群体的用药要遵循个性化用药，降低用药的风险，避免和减少不良反应的发生。