神经递质在OSA相关觉醒中可能发挥的作用

卢静成 杨立新 赵花

摘要睡眠对于人类的一生来说，是必不可少的组成部位，人生有三分之一的时间处于睡眠状态，许多疾病也跟睡眠有关。但是睡眠觉醒到底是如何控制的，至今尚不明确。但可以肯定的是睡眠觉醒系统是由多种神经肽递质参与的，其中可分为促睡眠类和促觉醒类。二者共同合作，来维持睡眠觉醒系统。目前发现觉醒在阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）发病及预后过程中的作用越来越受到重视，而OSA相关觉醒的具体产生机制尚不明确。本综述重点概括了可能参与OSA相关觉醒的神经递质。

关键词睡眠;觉醒;阻塞性睡眠呼吸暂停;5羟色胺;神经肽S;神经肽Y;γ氨基丁酸;食欲素;儿茶酚胺;黑色素浓缩激素;乙酰胆碱

Possible Role of Neurotransmitters in OSARelated Arousal

LU Jingcheng1，YANG Lixin2，ZHAO Hua1，ZHOU Ning2

（1 Bengbu Medical College，Bengbu 233000，China; 2 Huainan First People′s Hospital，Huainan 232000，China）

AbstractSleep is an indispensable part of human lifeOne third of human life is spent sleepingMany diseases are also related to sleepBut how sleeparousal is controlled remains unclearBut it is certain that the sleeparousal system is participated by a variety of neuropeptide transmitters，which can be divided into sleeppromoting and arousalpromoting categoriesThey work together to maintain the sleeparousal systemIt has been found that the role of arousal in the pathogenesis and prognosis of OSA has been paid more and more attention，but the specific mechanism of OSArelated arousal is still unclearThis review focuses on the possible neurotransmitters involved in OSArelated arousal.

KeywordsSleep; Arousal; Obstructive sleep apnea; 5HT; Neuropeptide S; Neuropeptide Y; γaminobutyric acid; Orexin; Catecholamine; Melanin concentrate hormone

中圖分类号：R33863文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.2095-7130.2020.06.083

睡眠觉醒系统由多种神经肽递质参与，其中可分为促睡眠类和促觉醒类。二者共同合作，来维持睡眠觉醒系统。目前发现觉醒在阻塞性睡眠呼吸暂停（Obstructive Sleep Apnea，OSA）发病及预后过程中的作用越来越受到重视，而OSA相关觉醒具体产生机制尚不明确，本文在查阅大量有关睡眠觉醒神经调节机制的文献后进行详细综述，现将结果报道如下。

1分类综述

115羟色胺5羟色胺（5Hydroxytyptamine，5HT）又名血清素，主要通过其相应的受体介导发挥作用。关于5羟色胺神经元调节睡眠觉醒的作用，有研究发现大鼠在消融中枢5HT神经元后，总快速眼动睡眠期（Rapid Eye Movement，REM）时间减短，这可能是非快速眼动睡眠期（NonRapid Eye Movement，NREM）到REM的过渡减少347%有关，并且与对照组相比觉醒反应减弱[1]。当前大多数学者认为呼吸暂停或低通气所导致的血气紊乱引起觉醒。主要通过颈动脉体和主动脉弓中的外周氧化学传感器，或者通过激活中枢神经内的CO2化学传感器，如延髓中缝核5HT神经元等。有研究发现延髓5HT神经元有助于正常的觉醒和睡眠中遇到的缺氧的反应。并且推测，在一些SIDS婴儿中，5HT功能的缺陷可能导致觉醒受损，从而导致死亡[2]。缺乏5HT神经元的小鼠在安静睡眠时会更容易导致呼吸暂停或低通气，但是延迟觉醒的不是缺氧而是高碳酸血症[3]。这与Buchanan等试验结果一致，并且发现5HT的所有受体中，5HT2a受体对CO2诱导的觉醒尤为重要[4]。而Haleigh等[5]在使用酸化后的人工脑脊液运用到处在NREM睡眠周期时的小鼠中缝背侧核的5HT神经元后，正常小鼠可以直接被CO2激活并产生觉醒，而与刺激呼吸无关。表明DRN刺激足以引起觉醒并且需要5HT神经元。运用5HT2a受体阻断剂后可以防止因酸化的DRN产生的觉醒，并进一步证明，DRN本身内5HT2a受体的失活不足以阻止DRN直接酸化后的觉醒。

12神经肽S神经肽S是一种新发现的具有睡眠觉醒调节功能的神经肽，其神经元主要分布于蓝斑、外侧臂旁核，在下丘脑和杏仁核也有零星表达，人脑桥中绝大多数（84%）NPSmRNA神经元分布在臂旁复合体（Parabrachial，PB）。而PB最近被认为是OSA中病理生理学中的关键脑区。这也许是OSA患者睡眠时发生觉醒的机制之一，通过觉醒来改善呼吸暂停或低通气。最新研究发现神经肽S可以增加觉醒次数和减少快波睡眠，并有可能通过神经肽S来刺激杏仁核（Neuropeptide S，NPSR）中携带NPSR的神经元来改善因剥夺异相睡眠而导致的睡眠障碍。

13神经肽Y神经肽Y是一种多肽类激素，在研究中发现OSA患者血浆神经肽Y水平与微觉醒指数呈正相关，并且考虑是夜间反复的微觉醒，导致交感神经兴奋从而使神经肽Y释放增多。在使用经鼻持续气道正压通气治疗后的OSA患者呼吸暂停及微觉醒明显减少，降低了交感神经兴奋性而导致神经肽Y水平明显降低。而神经肽Y是否反过来参与诱发自发性微觉醒或呼吸相关性微觉醒目前尚无文献报道，未来的研究可以进一步证实。

14GABA在哺乳动物中，γ氨基丁酸（Gamma Aminobutyric Acid，GABA）由谷氨酸通过谷氨酸脱羧酶生成，并在中枢神经系统中起抑制性神经递质的作用。据报道，在NREM睡眠到REM睡眠的转换过程中，GABA水平顯著下降。后来发现皮质GABA水平较低时，容易导致觉醒，从而使睡眠质量下降。人在口服γ氨基丁酸后，睡眠潜伏期明显缩短及增加了NREM睡眠时间，并且在服用30 min后血液内GABA的水平就达到峰值。受试者醒来后感觉睡眠得到了改善，并且没有感到不适。

15食欲素食欲素是一种促进觉醒的神经肽，其主要在下丘脑合成。目前发现食欲素A在OSA的发病过程中扮演着很重要的角色，其主要作用可能是在OSA患者睡眠过程中影响微觉醒从而使睡眠片段化。具体机制可能是夜间睡眠时反复出现低氧或者高碳酸血症，刺激下丘脑的食欲素神经元，促使食欲素分泌增加，而食欲素的自身合成又受到下丘脑的负反馈调节。并且还可以发送信号给其他促觉醒的神经元。

16儿茶酚胺儿茶酚胺主要包括多巴胺、去甲肾上腺素和肾上腺素。在一项关于OSA患者使用吸气肌训练的研究中发现，在接受训练后血压、血浆去甲肾上腺素水平及夜间微觉醒次数明显降低，而多巴胺水平无明显改变，并且有趣的是去甲肾上腺素的下降与呼吸暂停低通气指数（ApneaHypopnea Index，AHI）无关。

17乙酰胆碱乙酰胆碱主要是胆碱能神经元末梢释放的一种神经递质，有研究发现位于基底前脑的胆碱能神经元胆碱能神经元可以通过大脑皮质抑制脑电δ波活动，导致REM期转换到觉醒或NREM的频率增加和NREM持续时间减少，有趣的是乙酰胆碱的释放仅在REM睡眠期间增加。而激活位于脑桥中的胆碱能神经元可以增加REM发作次数，而不是持续时间，具有REM起始促进作用。虽然现在尚无有关OSA微觉醒与乙酰胆碱的相关性研究，但从既往研究结果可以推测乙酰胆碱在OSA上行觉醒系统中可能扮演着重要角色。

18黑色素浓缩激素黑色素浓缩激素（Melanin Concentration Hormone，MCH）是在下丘脑外侧区域的神经元中产生的神经肽。有研究发现MCH神经元被激活后，NREM到REM睡眠的转变次数和REM睡眠时间的增加以及NREM睡眠减少。消融MCH神经元后出现觉醒增加并减少NREM睡眠持续时间而不影响REM睡眠。并由此得出急性激活MCH神经元足以触发从NREM到REM睡眠的转变，并且MCH神经元也在NREM睡眠的起始和维持中起作用。但也有研究者发现激活MCH神经元后只增加REM睡眠时间而不改变觉醒或NREM睡眠。

2小结

总而言之，目前OSA相关觉醒具体的产生机制尚不清楚，但可以肯定的是神经递质在OSA患者睡眠觉醒系统中起着重要作用，相信我们在不久的未来可以阐明。

参考文献

[1]Kanako I，Haruna K，Miyo K，et al.Ablation of Central Serotonergic Neurons Decreased REM Sleep and Attenuated Arousal Response[J].Frontiers in Neuroscience，2018，12：535.

[2]Darnall R A，Schneider R W，Tobia C M，et al.Eliminating medullary 5HT neurons delays arousal and decreases the respiratory response to repeated episodes of hypoxia in neonatal rat pups[J].Journal of Applied Physiology，2015，120（5）：jap.00560.2014.

[3]Young J O，Geurts A M，Hodges M R，et al.Active sleep unmasks apnea and delayed arousal in infant rat pups lacking central serotonin[J].Journal of Applied Physiology，2017，123（4）：jap.00439.2017.

[4]Buchanan G F，Smith H R，Macaskill A，et al.5HT2A receptor activation is necessary for CO2induced arousal[J].Journal of Neurophysiology，2015，114（1）：233.

[5]Smith H R，Leibold N K，Rappoport D A，et al.Dorsal raphe serotonin neurons mediate CO2induced arousal from sleep[J].Journal of Neuroscience the Official Journal of the Society for Neuroscience，2018，38（8）：21822117.