未成年肾病综合征患者血清甲状腺激素表达谱变化研究

胡金喜 朱小丽

[摘要] 目的 分析未成年肾病综合征（NS）患者血清甲状腺功能表达谱的变化情况。 方法 收集2012年7月～2019年7月在我院就诊的小于18周岁NS患者55例临床及实验室信息，其中首次发病患者28例，复发患者27例，以59例健康体检未成年人作为健康对照组。分析NS患者及健康对照者甲状腺功能表达谱的差异，用相关性分析分析甲状腺功能表达与各个指标的相关性。 结果 首次发病NS患者血清FT3、TT3、TT4、rT3、TGAb、TPO水平显著低于健康对照组，血清TSH水平显著高于健康對照组，差异均有统计学意义（P<0.05）;复发NS患者血清FT3、TT3、TT4、TGAb、TPO水平显著低于健康对照组，血清TSH水平显著高于健康对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。首次发病NS患者与复发NS患者各指标之间均无差异（均P>0.05）。首次发病NS患者中TT3与ALB（r=0.744，P<0.001）、PA（r=0.658，P<0.001）呈强正相关，TT3与Scr（r=-0.678，P<0.001）呈强负相关。TT4与ALB（r=0.604，P<0.001）、PA（r=0.646，P<0.001）呈强正相关。复发NS患者中，TT3与APOA1（r=0.648，P<0.001）呈强正相关。结论 未成年NS患者存在甲状腺激素水平低下的情况，但首次发病和复发NS患者甲状腺激素水平与血清蛋白及肾功能指标相关性有差异。

[关键词] 未成年人;肾病综合征;甲状腺激素;表达谱

[中图分类号] R726.9          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-9701（2020）18-0009-06

A study of the changes in serum thyroid hormone expression spectrum in juvenile patients with nephrotic syndrome

HU Jinxi1   ZHU Xiaoli2

1.Department of Tumor Surgery， Taizhou Hospital of Zhejiang Province， Taizhou   317000， China; 2.Department of Clinical Laboratory， Taizhou Hospital of Zhejiang Province， Taizhou   317000， China

[Abstract] Objective To investigate the changes in serum thyroid hormone expression spectrum in juvenile patients with nephrotic syndrome（NS）. Methods The clinical and laboratory information of fifty-five NS patients younger than 18 years old admitted to our hospital from July 2012 to July 2019 were collected， including twenty-eight patients with first onset and twenty-seven patients with relapse. Fifty-nine healthy juveniles were taken as the healthy control group， and correlation analysis was used to analyze the correlation between a thyroid function expression and various indexes. Results The levels of serum FT3， TT3， TT4， rT3， TGAb and TPO in patients with first onset NS were significantly lower than those in healthy control group， and the levels of serum TSH were significantly higher than those in healthy control group， with statistical significance（P<0.05）. The levels of serum FT3， TT3， TT4， TGAb and TPO in patients with relapsed NS were significantly lower than those in healthy control group， and the levels of serum TSH were significantly higher than those in healthy control group， with statistical significance（P<0.05）. There was no difference between patients with first onset NS and relapsed NS（all P>0.05）. TT3 was strongly positively correlated with ALB（r=0.744， P<0.001）， PA（r=0.658， P<0.001） and TT3 was strongly negatively correlated with Scr（r=-0.678， P<0.001） in patients with first onset NS. TT4 was strongly positively correlated with ALB（r=0.604， P<0.001） and PA（r=0.646， P<0.001）. In patients with relapsed NS， TT3 was strongly positively correlated with APOA1（r=0.648， P<0.001）. Conclusion Low thyroid hormone levels exist in juvenile patients with NS， but the correlation between thyroid hormone levels and serum protein and renal function indexes is different between patients with first onset and relapse NS.

[Key words] Juveniles; Nephrotic syndrome; Thyroid hormone; Expression spectrum

肾脏和甲状腺激素之间的相互作用是维持肾脏和甲状腺这两个重要器官正常功能的重要因素，一方面，甲状腺激素在肾脏结构的早期发育中起着重要的作用，且在调节肾小球和肾小管功能以及水和电解质的平衡中起着重要的作用，另一方面，肾脏在甲状腺激素的新陈代谢和消除中起重要作用[1]。因此，任何一个器官功能上的缺陷均将对这两个系统产生影响。肾病综合征（Nephrotic syndrome，NS）是儿童常见的肾脏疾病[2]，尿蛋白排泄过多是其主要的特征之一[3]。蛋白尿的原因是肾小球毛细血管壁通透性增加及近端小管上皮细胞的再吸收受损。虽然NS引起的蛋白尿为选择性，白蛋白构成了蛋白质排泄的主要部分，但许多其他重要的球蛋白、激素和激素结合蛋白也大量排泄，影响甲状腺功能。

研究显示，虽然在早期阶段被排泄的甲状腺激素可通过促甲状腺激素（TSH）调节至正常水平，大多数患者可以通过这些改变维持临床甲状腺功能正常，但甲状腺储备低的患者可以发展为明显的甲状腺功能减退[4]。已有成年人NS合并甲状腺功能减退的报道[1，5]，但是未成年人首次发病和复发NS甲状腺激素表达谱的变化特征和临床意义还需进一步探讨。

1 对象与方法

1.1研究对象

选取2012年7月1日～2019年7月1日在我院就诊的55例病初临床诊断为原发性NS且年龄<18岁的未成年人，其中首次发病患者28例，平均年龄（14.7±4.4）岁，男25例，女3 例;复发27例，平均年龄（15.4±3.8）岁，男21例，女6例。以59名健康体检儿童为对照组，平均年龄（14.8±3.4）岁，男52例，女7例。儿童NS诊断及复发标准参照中华医学会儿科学分会肾脏病学诊断标准[6-7]。排除继发性NS和病初疑诊的遗传性NS。本研究获我院伦理委员会批准。

1.2 方法

收集NS组及对照组患者来院初诊时实验室检测指标，包括游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）、总三碘甲状腺原氨酸（TT3）、游离甲状腺素（FT4）、总甲状腺素（TT4）、促甲状腺激素（TSH）、反总三碘甲状腺原氨酸（rT3）、抗甲状腺球蛋白抗体（TGAb）、抗甲状腺过氧化物酶抗体（TPO）、总蛋白（TP）、白蛋白（ALB）、前白蛋白（PA）、血清肌酐（Scr）、尿素氮（BUN）、尿酸（UA）、总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、载脂蛋白A（APOA1）及载脂蛋白B（APOB）等项目的检测结果，建立数据库，以待分析。血清FT3、TT3、FT4、TT4、TSH由贝克曼库尔特UniCel DxI 800免疫分析仪及其配套试剂完成。血清TGAb、TPO由美国雅培i4000化学发光分析仪及其配套试剂完成。血清rT3由新产业全自动化学发光免疫分析仪MAGLUMI 4000及其配套试剂检测完成。TP、ALB、PA、Scr、BUN、UA、TC、TG、HDL-C、LDL-C、APOA1、APOB水平由全自动生化分析仪美国雅培C16000及其配套试剂检测完成。

1.3 统计学处理

采用SPSS 20.0统计学软件进行数据分析，计量资料以（x±s）表示，采用t检验，用双变量相关性分析实验室指标的相关性。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况

见表1。与对照组相比，总NS患者TSH、Scr、BUN、UA、TC、TG、HDL-C、LDL-C、APOA1、APOB显著升高，差异有统计学意义（P均<0.05），FT3、TT3、TT4、rT3、TGAb、TPO、TP、ALB、PA显著降低，差异有统计学意义（P均<0.05）。与对照组相比，首次发病NS患者TSH、Scr、UA、TC、TG、HDL-C、LDL-C、APOA1、APOB显著升高，差异有统计学意义（P均<0.05），FT3、TT3、TT4、rT3、TGAb、TPO、TP、ALB、PA显著降低，差异有统计学意义（P均<0.05）。与对照组相比，复发NS患者TSH、BUN、UA、TC、TG、HDL-C、LDL-C、APOA1、APOB显著升高，差异有统计学意义（P均<0.05），FT3、TT3、TT4、TGAb、TPO、TP、ALB、PA显著降低，差异有统计学意义（P均<0.05）。首次发病NS患者与复发NS患者各个指标之间均无差异（P均>0.05）。

2.2 首次发病及复发NS患者甲状腺激素与各个实验指标相关性分析

见表2。首次发病患者中TT3与ALB（r=0.744，P<0.001）、PA（r=0.658，P<0.001）呈强正相关，其线性散点图见图1A、1B，TT3与Scr（r=-0.678，P<0.001）呈强负相关，其线性散点图见图1C。TT4与ALB（r=0.604，P<0.001）、PA（r=0.646，P<0.001）呈强正相关，其线性散点图见图1D、1E。见表3。复发NS患者中TT3与APOA1（r=0.648，P<0.001）呈强正相关，其线性散点图见图2。

3 讨论

肾病综合征（NS）是兒童常见的肾脏疾病[2]，其临床表现为严重蛋白尿、水肿、低蛋白血症、低胆固醇血症、肾脏肾小球基底膜的结构和形态学改变[3]。关于成人NS患者甲状腺激素的变化已有报道[1，5]，研究显示成年人NS患者病情随白蛋白下降程度加重，血清FT3、FT4呈下降趋势，血清FT3、FT4水平与白蛋白下降程度密切相关[8]。Ito S等[9]报道未成年人尿中蛋白排泄量与尿TT3、TT4、FT3、FT4、TBG水平呈正相关，与血清TT3、TT4、FT3、FT4、TBG水平呈负相关。也有研究报道血清白蛋白与血清TSH呈负相关[10]。本研究中首次发病未成年NS患者血清FT3、TT3、TT4、rT3、TGAb、TPO水平显著低于健康对照组，复发NS患者血清FT3、TT3、TT4、TGAb、TPO水平显著低于健康对照组，首发和复发NS患者血清TSH水平均显著高于健康对照组。首次发病患者中TT3与ALB、PA呈强正相关，TT3与Scr呈强负相关。TT4与ALB、PA呈强正相关。复发NS患者中，TT3与APOA1呈强正相关。引起这一现象的原因是T4和T3在血液循环中以与蛋白质结合的方式存在，与T4和T3结合的主要蛋白质为TBG、甲状腺结合前白蛋白（TBGA）和白蛋白[11]。由于NS引起的尿蛋白过度丢失会导致TBG、TBGA和白蛋白[11]的丢失，大量的甲状腺素也随着蛋白一起丢失，由于血中甲状腺激素的改变，对TSH分泌起反馈性调节作用，刺激垂体分泌TSH来促使甲状腺分泌甲状腺素。有研究显示肾病期尿蛋白/肌酐比值与血清TT3、TT4、FT4水平呈显著正相关，血清白蛋白与血清T3水平呈显著正相关，这些显著相关均在缓解后消失，提示甲状腺与肾脏功能存在相互依赖和影响的作用[12]。因此，任何一个器官功能上的缺陷均会对这两个系统产生影响[13]。本研究中首发和复发NS患者之间甲状腺表达谱变化没有差异，前人的研究显示尿蛋白的丢失、甲状腺激素和甲状腺素结合球蛋白的尿排泄增加等是原发和继发NS患者疾病的共同特征[5]，推测这种现象也存在于首发和复发NS患者中，说明甲状腺激素不适合作为鉴别首发和复发NS的实验室指标。

本研究还发现2例NS伴发甲状腺功能减退的患者，李家亮等[14]研究发现原发性甲减患者常伴BUN、Cr、UA、尿蛋白阳性率升高，肌酐清除率（CCr）下降;血清TSH、FT4与肾功能无明显相关性，而CCr水平下降与FT3密切相关[14]。亦有报道NS同时并发甲减病例，即NS与原发性甲减的临床表现及实验室检查异常同时存在，两种疾病的诊断依据充分[15]。其相关机制为循环性甲状腺素只有0.02%～0.3%以游离形式存在，大多数与三种蛋白结合，TBG的结合比例最高，前白蛋白和白蛋白也参与其中[16]。由于NS引起的尿蛋白过度丢失会导致白蛋白和TBG通过尿液丢失，并可能影响甲状腺功能。其还会损害肾小管，减少低分子量蛋白质的再吸收，包括游离甲状腺激素。由于肾脏对甲状腺激素的重要作用，所有肾病相关蛋白尿患者均有发生临床和亚临床甲状腺功能减退的风险[17-18]。甲状腺功能的改变受多种复杂因素的影响，如循环甲状腺激素浓度的降低、与载体蛋白亲和力的改变、组织甲状腺激素含量的降低、甲状腺内碘储备的增加等。持续甲状腺功能亢进或甲状腺功能减退可导致肾小管功能或肾脏参数的改变，如肾小球滤过率（GFR）、尿比重以及尿蛋白/肌酐（Cr）比值[19-20]。由于一些重叠特征的疾病，如面部浮肿、体重增加和疲劳，甲状腺功能减退很容易被误诊。如果不加以治疗，甲状腺功能减退可进一步损害肾功能。因此，建议甲状腺激素作为未成年人肾脏疾病筛查和确诊的必要检测项目。

[参考文献]

[1] Iglesias P，Bajo MA，Selgas R，et al. Thyroid dysfunction and kidney disease：An update[J]. Rev Endocr Metab Disord，2017，18（1）：131-144.

[2] Wang CS，Greenbaum LA. Nephrotic syndrome[J]. Pediatr Clin North Am，2019，66（1）：73-85.

[3] Colavita L，Salpietro C，Cuppari C，et al. Nephrotic syndrome：Immunological mechanisms[J]. J Biol Regul Homeost Agents，2019，33（5 Suppl. 1）：13-18.

[4] Junglee NA，Scanlon MF，Rees DA. Increasing thyroxine requirements in primary hypothyroidism：Dont forget the urinalysis[J]. J Postgrad Med，2006，52：201-203.

[5] Mario FD，Pofi R，Gigante A，et al. Hypothyroidism and nephrotic syndrome：Why，when and how to treat[J]. Curr Vasc Pharmacol，2017，15（5）：398-403.

[6] 中華医学会儿科学分会肾脏病学组.儿童激素敏感、复发/依赖肾病综合征诊治循证指南（2016）[J]. 中华儿科杂志，2017，55（10）：729-734.

[7] 中华医学会儿科学分会肾脏病学组.儿童常见肾脏疾病诊治循证指南（一）：激素敏感、复发/依赖肾病综合征诊治循证指南（试行）[J].中华儿科杂志，2009，47（3）：167-170.

[8] 李苗苗. 血清FT3、FT4浓度变化与肾病综合征的关系[J].中国现代药物应用，2009，3（2）：106.

[9] Ito S，Kano K，Ando T，et al. Thyroid function in children with nephrotic syndrome[J]. Pediatr Nephrol，1994，8（4）：412-415.

[10] Guo QY，Zhu QJ，Liu YF，et al. Steroids combined with levothyroxine to treat children with idiopathic nephrotic syndrome：A retrospective single-center study[J]. Pediatr Nephrol，2014，29：1033-1038.

[11] 陆凤机. 肾病综合征甲状腺激素水平异常临床研究进展[J]. 内科，2010，5（2）：186-188.

[12] Jung SH，Lee JE，Chung WY. Changes in the thyroid hormone profiles in children with nephrotic syndrome [J]. Korean J Pediatr，2019，62（3）：85-89.

[13] Jain D，Aggarwal HK，Pavan Kumar YM，et al. Evaluation of thyroid dysfunction in patients with nephrotic syndrome[J]. Med Pharm Rep，2019，92（2）：139-144.

[14] 李家亮，陈芳芳，张中书，等. 原发性甲状腺功能减退与肾功能的相关性分析[J]. 放射免疫学杂志，2013，26（5）：596-598.

[15] Marimuthu V，Krishnamurthy S，Rajappa M. Non-autoimmune subclinical and overt hypothyroidism in idiopathic steroid-resistant nephrotic syndrome in children[J]. Indian Pediatr，2017，54（11）：925-929.

[16] Schussler GC. The thyroxine-binding proteins[J]. Thyroid，2000，10：141-149.

[17] Karethimmaiah H，Sarathi V. Nephrotic syndrome increases the need for levothyroxine replacement in patients with hypothyroidism[J]. J Clin Diagn Res，2016，10（12）：OC10-OC12.

[18] Li LZ，Hu Y，Ai SL，et al. The relationship between thyroid dysfunction and nephrotic syndrome：A clinicopathological study[J]. Sci Rep，2019，9（1）：6421.

[19] Vaske HH，Schermerhorn T，Grauer GF. Effects of feline hyperthyroidism on kidney function：A review[J]. J Feline Med Surg，2016，18（2）：55-59.

[20] Patil MM，Parameswaran S，Kamalanathan S，et al. The effect of hypothyroidism on serum irisin level in patients with nondiabetic chronic kidney disease：A pilot study with a cross-sectional design[J]. Saudi J Kidney Dis Transpl，2018，29（4）：911-915.

（收稿日期：2020-03-17）