益胃汤治疗阴虚津亏型原发性干燥综合征临床研究※

吴志红 杨 硕

(湖北省武汉市第一医院风湿免疫科，湖北 武汉 230000)

原发性干燥综合征(primary sjogren's syndrome，pSS)是一种慢性炎症性自身免疫性疾病，临床上可见多系统受累，属于弥漫性结缔组织病，是由淋巴细胞介导的病变，主要侵犯唾液腺和泪腺等外分泌腺，导致腺体破坏和分泌减少[1-2]。pSS早期主要累及分泌腺，表现为口干、眼干，进而累及腺体外其他器官，导致多系统损害。目前，现代医学尚无根治方法，主要局限于缓解干燥症状的对症治疗[3]。2017-01—2018-05，我们在硫酸羟氯喹片口服基础上加用益胃汤治疗阴虚津亏型pSS 52例，并与单纯应用硫酸羟氯喹片治疗50例对照观察，结果如下。

1 资料与方法

1.1 病例选择

1.1.1 诊断标准 参照中华医学会风湿病学分会制订的《干燥综合征诊断及治疗指南》[5]中pSS的诊断标准。中医诊断参照《实用中医风湿病学》[5]中燥痹的诊断标准，辨证为阴虚津亏型[5]：口干，甚至吞咽干性食物困难；眼干，眼内似有异物感；同时伴有神疲乏力、大便干燥；舌红少津，苔少或无苔，脉细涩。

1.1.2 纳入标准 符合以上诊断标准及辨证标准；年龄>18岁；本研究经我院医院医学伦理委员会审批通过，患者自愿签署知情同意书。

1.1.3 排除标准 合并其他结缔组织病(如系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、皮肌炎或多发性肌炎等)；口腔黏膜或眼部结构实质性病变；妊娠期或哺乳期妇女；合并重要脏器损害的疾病或肿瘤患者；造血系统功能障碍；对羟氯喹或益胃汤成分过敏者；难以配合本研究者，在过去12个月内接受B细胞靶向治疗，在过去6个月内接受环磷酰胺治疗，或在过去3个月内接受任何生物疗法者；在过去2个月内使用新的免疫抑制剂和免疫调节剂治疗；癌症、肝炎或其他任何慢性疾病者。

1.2 一般资料 全部102例均为我院风湿免疫科住院患者，按照随机数字表法分为2组。治疗组52例，男6例，女46例；年龄35～72岁，平均(58.2±5.8)岁；病程3个月～10年，平均(7.3±1.5)年。对照组50例，男5例，女45例；年龄40～78岁，平均(55.6±6.0)岁；病程6个月～9年，平均(6.8±1.8)年。2组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.3 治疗方法 2组治疗期间保持情绪稳定，清淡饮食。

1.3.1 对照组 予硫酸羟氯喹片(上海上药中西制药有限公司，国药准字H19990263)0.1 g，每日早、晚2次服。

1.3.2 治疗组 在对照组治疗基础上加用益胃汤。药物组成：沙参15，麦冬15 g，生地黄12 g，玉竹10 g，冰糖10 g。日1剂，水煎2次取汁300 mL，分早、晚2次服。

1.3.3 疗程 2组均治疗4周。

1.4 观察指标及方法 ①记录2组治疗前后欧洲抗风湿病联盟(EULAR)干燥综合征患者报告指数(ESSPRI)评分[6]、干燥综合征疾病活动指数(ESSDAI)评分[7]变化。ESSPRI包括干燥症状、躯体/精神疲劳、疼痛，每项分值0～10分，分值越高表明干燥程度越严重。ESSDAI 涵盖全身情况、淋巴结病、腺体受累、皮肤表现、关节异常、肌肉受累、呼吸系统受累、泌尿系统受累、外周神经系统受累、中枢神经系统受累、血液系统受累及生物学指标共12个系统，各项病情活动程度由轻至重分为0～3分。②实验室指标检测：采集2组患者治疗前后清晨空腹肘静脉血，采用酶联免疫吸附法(ELISA)检测C反应蛋白(CRP)、免疫球蛋白G(IgG)，魏氏(Westergren) 法测红细胞沉降率(ESR)。静态唾液流率：将中空导管相连的小吸盘以负压吸附于单侧腮腺导管开口处，收集1 min内未经刺激的唾液分泌量。Schirmer试验(泪流量)：将5 mm×35 mm的滤纸在距一端5 mm处折成直角，消毒后放入结膜囊内，测量5 min滤纸浸湿长度。③记录2组治疗期间出现的不良反应。

2 结 果

2.1 2组治疗前后ESSPRI评分比较 见表1。

表1 2组治疗前后ESSPRI评分比较 分，

由表1可见，2组治疗后ESSPRI各单项评分及总评分均较本组治疗前降低(P<0.05)，且治疗组降低更明显(P<0.05)。

2.2 2组治疗前后ESSDAI评分比较 见表2。

表2 2组治疗前后ESSDAI评分比较 分，

由表2可见，治疗组治疗后全身情况、淋巴结病、腺体受累、皮肤表现、关节异常、肌肉受累、泌尿系统受累、外周神经系统受累、生物学指标评分及总评分均较本组治疗前降低(P<0.05)；对照组治疗后肌肉受累、外周神经系统受累及生物学指标评分均较本组治疗前降低(P<0.05)；治疗组治疗后全身情况、淋巴结病评分及总评分均低于对照组(P<0.05)。

2.3 2组治疗前后实验室指标比较 见表3。

表3 2组治疗前后实验室指标比较

由表3可见，治疗组治疗后CRP、ESR均较本组治疗前降低(P<0.05)，静态唾液流率、泪流量均较本组治疗前升高(P<0.05)；对照组治疗后CRP、ESR均较本组治疗前降低(P<0.05)，泪流量较本组治疗前升高(P<0.05)。治疗组治疗后静态唾液流率、泪流量均高于对照组(P<0.05)。

2.4 2组不良反应比较 治疗组52例，出现腹泻2例，纳差1例；对照组50例，出现皮疹1例。均对症处理后症状消失，未影响治疗进程。

3 讨 论

pSS起病隐匿，患者除眼干、口干外，无其他特异性临床表现，病程较长，严重影响患者身体健康及生活质量。无论是传统的免疫抑制剂还是近年来研究热点之一生物制剂，均未能显著改善患者临床症状和生活质量。对于中、重度口腔干燥但有残留唾液腺功能的患者，在无禁忌情况下，首选口服毛果芸香碱等药物，但这些药常引起出汗、发热或潮红、尿频、头痛、恶心、鼻窦炎、腹泻、咽炎及腹痛等全身不良反应。生物制剂治疗中，利妥昔单抗可改善pSS患者口腔干燥症状和唾液流率[8-10]，然而利妥昔单抗似乎只对早期或有部分唾液腺残留功能的患者的口腔干燥症状有效。角膜结膜炎是pSS的主要眼部表现，由角膜和结膜上皮受损引起，继发于泪膜破裂和泪液成分改变，一线治疗方法是每日至少使用2次人工泪液[11]。局部消炎药对中度或重度pSS眼部炎症有效，但应避免长期使用导致不良事件发生。慢性疲劳和精神状态受损是严重损害pSS生活质量的常见表现[12]。疲劳的病理生理学尚不清楚，可能涉及多种因素，未发现任何治疗疲劳的有效方法。硫酸羟氯喹是临床上治疗免疫性疾病的基础用药，属于免疫调节用药，该药属喹啉类化合物，能有效调节pSS的免疫反应，并起到消炎作用，但改善全身干燥症状效果欠佳，且不良反应较多[13]。

中医学认为，pSS属燥证、燥痹、燥毒范畴。《素问·六元正纪大论》提出“燥胜则干”，刘完素在《素问玄机原病式》中提出“诸涩枯涸，干劲皴揭，皆属于燥”，均提示本病的病理特点为燥邪致病。外燥指六淫之燥邪为害,内燥指由于阴津耗伤而呈现的燥证，津液不足，脏腑组织及皮毛、诸窍等失其濡润，津失输布，不能上承口、眼、鼻诸窍，最终导致口干、眼干、鼻干及皮肤干燥。胃为水谷之海，喜润恶燥，十二经皆禀气于胃，胃阴亏虚累及于气，气虚会造成津液失布，湿邪不化；气虚推动无力使得津不上承，又加重气机不畅。故pSS患者常见纳差、精神疲乏等一派胃阴虚损之候。因此，pSS以阴虚津亏为本，燥热为标，应益气养阴以改善体质，生津润燥以减轻症状[14]。治宜养阴益胃生津。益胃汤出自《温病条辨》，主治阳明温病，胃阴损伤证。方中沙参性微寒，味甘微苦，入肺、胃经，养阴益胃生津；麦冬性寒，味微甜，滋阴作用较强，养阴生津，润肺清心；生地黄性凉，味甘苦，入心、肝、肾经，清热生津，滋阴养血；玉竹性平，味甘，入肺、胃经，滋阴润肺，养胃生津；冰糖性平，味甘，入肺、脾经，养阴生津，润肺止咳。诸药合用，共奏养阴生津、润燥养胃之功。

pSS患者临床特征可分为2个方面，一是良性但可使患者丧失能力的症状，如干燥、疼痛和疲劳；二是潜在的系统性损害[15]。临床需要有具体有效的衡量工具来评估疾病，2009年EULAR就建立了ESSDAI，是目前临床上常用的评估pSS疾病活动的同质评估工具，但该工具是为临床医生设计，并不用于评估患者的症状和主诉[7]。于是EULAR开发了一种由患者自行填写的评估症状的问卷ESSPRI[6]。本研究结果显示，治疗组治疗后ESSPRI各单项评分及总评分均较本组治疗前降低(P<0.05)，且低于对照组治疗后(P<0.05)。ESSDAI评分中，治疗组治疗后全身情况、淋巴结病评分及总评分均低于对照组(P<0.05)。说明益胃汤联合硫酸羟氯喹片治疗pSS，能更好地改善患者干燥、疲劳及疼痛症状，优于单纯应用硫酸羟氯喹片治疗。

CRP属于急性时相反应蛋白，当组织损伤或有微生物入侵对患者产生炎症刺激时，其水平就会升高。ESR的升高也提示急性免疫炎性反应。本研究结果显示，2组治疗后CRP、ESR均较本组治疗前降低(P<0.05)。有研究表明，T淋巴细胞辅助的B淋巴细胞或B淋巴细胞自身过度活化及凋亡失控导致其大量增殖产生高免疫球蛋白血症，IgG的改变反映机体体液免疫功能的变化，可能在pSS 发病机制中起重要作用[16]。但在本研究中2组治疗前后IgG均无明显变化，可能与样本量小、观察周期较短有关。静态唾液流率检测反映唾液腺功能，常用来诊断和评价pSS疗效。Schirmer试验又称泪液分泌试验，用试纸来测量泪液分泌量。一般10～15 mm/5 min是正常值，如果<10 mm/5 min，甚至<5 mm/5 min，就说明分泌量较少，大部分正常人可能由于眼睑刺激而分泌量较多，pSS患者因为泪水分泌过少而导致结果不良。本研究结果表明，治疗组治疗后静态唾液流率、泪流量均高于对照组(P<0.05)，说明益胃汤能改善pSS患者眼干症状，增加唾液分泌。

综上所述，益胃汤联合硫酸羟氯喹片治疗pSS，能改善患者口眼干燥、疲劳、关节疼痛临床症状，提高静态唾液流率、泪流量，值得临床推广应用。