益肾调肝和血法联合穴位贴敷治疗卵巢储备功能下降临床研究※

谢 菁 虞莉青 童 斐

(上海市长宁区天山中医医院妇科，上海 200051)

卵巢储备功能下降(diminished ovarian reserve，DOR)代表生殖功能的衰退,临床表现为经量减少，月经停闭，不孕。如不及时对DOR明确诊断，及早有效干预，将逐渐发展为卵巢早衰。DOR和卵巢早衰是同一疾病的2个不同阶段，两者病因一致，且较为复杂，目前尚无定论，初步认为与年龄、心理因素、环境污染、感染因素等因素相关[1]。目前，西医采用雌激素和孕激素结合的激素替代疗法可取得一定疗效，成为治疗DOR的主流[2]。但此类药物长期应用存在较多风险，可导致子宫内膜增生、子宫内膜癌、乳腺癌、脑梗死等疾病的发病率升高[3]。研究表明，中药具有多系统、多环节、多靶点的整体调节功能，可以降低卵泡刺激素(FSH)水平，明显改善卵巢储备功能，促进月经的恢复[4]。2016-01—2018-12，我们采用益肾调肝和血法联合穴位贴敷治疗DOR患者30例,并与常规西药治疗30例对照，观察疗效及对中医证候、性激素、妊娠情况的影响，结果如下。

1 资料与方法

1.1 病例选择

1.1.1 西医诊断标准 参照《实用妇科内分泌学》[5]，患者年龄18～40岁，血清FSH>10 U/L且<40 U/L。

1.1.2 中医辨证标准 参照《中医妇科学》[6]辨证为肾虚肝郁型。辨证要点：①月经周期延迟；②月经量明显少于既往，甚至点滴即净；③经色经质异常；④腰膝痠软；⑤头晕耳鸣，心悸，失眠；⑥潮热汗出，情绪急躁，神疲乏力。舌脉：舌红或淡，苔薄白，脉沉细或细弦。①～④皆有，以及症状⑤和⑥中至少各有2项，结合舌脉，即可辨证为肾虚肝郁型。

1.1.3 纳入标准 ①符合DOR西医诊断标准及中医辨证标准；②有生育意愿；③知情同意，自愿参与本临床研究，能配合复查完成观察工作。

1.1.4 排除标准 ①过敏体质或对已知药物成分过敏者；②合并有生殖系统或相关器官组织器质性病变者；③合并有肝、肾功能异常、心脑血管和造血系统严重原发性疾病者；④由子宫内膜结核、脑垂体瘤、甲状腺疾病等引起的月经过少者；⑤近3个月内曾采用同类药物治疗者。

1.2 一般资料 全部60例均为我院妇科门诊DOR患者，按照随机数字表法分为2组。治疗组30例，年龄26～40岁，平均(32.70±4.20)岁；病程2～11个月，平均(6.77±2.10)个月；生育史:17例生育1胎，13例无生育。对照组30例，年龄26～40岁，平均(32.30±3.91)岁；病程1.5～12个月，平均(6.67±2.23)个月；生育史:20例生育1胎，10例无生育。2组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.3 治疗方法

1.3.1 治疗组 予益肾调肝和血法联合穴位贴敷。①益肾调肝和血法方药组成：淫羊藿15 g，仙茅12 g，紫河车粉(冲)9 g，黄芪15 g，当归15 g，熟地黄15 g，川芎9 g，白芍12 g，丹参15 g，黄精12 g，柴胡9 g，香附12 g，陈皮9 g，川牛膝15 g。日1剂，水煎2次取汁250 mL，分早、晚2次口服。②穴位贴敷方药物组成：巴戟天、肉桂、当归、牛膝、乌药、鸡血藤、香附，配比为2∶1∶2∶1∶1∶1.5∶1.5。以上中药研末混匀，以米醋调成膏状，取适量敷于神阙、关元，外用透气胶带(规格：7 cm×7 cm，溧阳市麦杰克有限公司)固定，留置2～4 h后取下，每周2次。

1.3.2 对照组 予戊酸雌二醇片(拜耳医药保健有限公司广州分公司，国药准字J20171038)1 mg，于月经周期第5 d开始，每晚1次口服，连服21 d，第17 d加用黄体酮注射液(天津金耀药业有限公司，国药准字H12020533)20 mg，每日1次肌肉注射，共5 d。

1.3.3 疗程 2组均1个月经周期为1个疗程，连续治疗3个疗程。其中中药口服和穴位贴敷于经期停药。

1.4 观察指标

1.4.1 血清性激素水平 2组分别于治疗前后月经周期第3 d清晨空腹、静息状态下抽肘静脉血10 mL，采用化学发光法检测血清FSH、黄体生成激素(LH)、雌二醇(E2)水平，计算FSH/LH比值，试剂盒均购自西门子医学诊断产品(上海)有限公司。

1.4.2 中医证候 比较2组治疗前后中医证候评分变化[6]。中医证候包括月经周期延迟、经量减少、经色经质异常、腰膝痠软、头晕耳鸣、心悸、失眠、潮热汗出、情绪急躁、神疲乏力。按严重程度进行评分，分别为0分(无)、2分(轻度)、4分(中度)、6分(重度)。

1.4.3 随访 停药3个月后门诊随访，统计2组妊娠情况、复发情况，未妊娠者检测性激素水平，并进行中医证候评分。复发：治疗后显效，停药3个月后复查,血清FSH>10 U/L，月经周期延迟7 d以上，经量、经质异常[5]。

1.5 疗效标准 根据月经情况、临床症状、性激素水平等进行疗效评估[5]。显效：治疗后妊娠或月经周期第3 d血清FSH<10 U/L，月经周期、经量、经色经质恢复正常持续3个月经周期，且临床症状基本消失；有效：治疗后未妊娠，月经周期未恢复正常，但经量有所增多，经色经质有所改善，临床症状均有好转，FSH仍高于10 U/L，但FSH下降幅度≥30%；无效：治疗后FSH高于10 U/L且下降<30%，月经周期、经量、经色经质、临床症状无改善，甚或加重。

2 结 果

2.1 2组疗效比较 见表1。

表1 2组疗效比较 例

由表1可见，2组显效率及总有效率比较差异无统计学意义(P>0.05)。

2.2 2组治疗前后中医证候评分比较 见表2。

表2 2组治疗前后中医证候评分比较 分，M(P25,P75)

由表2可见，治疗后2组各中医证候评分及总分均较本组治疗前降低(P<0.05)，治疗后治疗组头晕耳鸣、心悸、失眠、潮热汗出、神疲乏力及总分均低于对照组(P<0.05)。

2.3 2组治疗前后血清性激素水平比较 见表3。

表3 2组治疗前后血清性激素水平比较

由表3可见，治疗后2组FSH、LH水平及FSH/LH比值均较本组治疗前降低(P<0.05)，E2水平均升高(P<0.05)，但治疗后2组组间FSH、LH、E2水平及FSH/LH比值比较差异无统计学意义(P>0.05)。

2.4 2组随访结果 2组治疗过程中均未妊娠。随访时，治疗组显效15例，复发0例(复发率0)，妊娠6例，妊娠率40.0%(6/15)；对照组12例，复发2例，复发率16.67%(2/12)，妊娠1例，妊娠率8.33%(1/12)。2组复发率比较差异有统计学意义(χ2=4.540,P=0.033)，2组妊娠率比较差异无统计学意义(χ2=0.270,P=0.601)。

2.5 2组治疗有效且未妊娠的患者治疗后及随访时性激素水平比较 见表4。

表4 2组治疗有效且未妊娠的患者治疗后及随访时性激素水平比较

由表4可见，2组治疗有效且未妊娠的患者随访时，治疗组FSH、LH水平均较本组治疗后降低(P<0.05)，E2水平升高(P<0.05)，对照组FSH、LH水平升高(P<0.05)，E2水平降低(P<0.05)，且治疗组FSH、LH水平均低于对照组(P<0.05)，E2水平高于对照组(P<0.05)。FSH/LH比值2组随访时与本组治疗后及随访时组间比较差异均无统计学意义(P>0.05)。

2.6 2组治疗有效且未妊娠的患者治疗后及随访时中医证候评分比较 见表5。

表5 2组治疗有效且未妊娠的患者治疗后及随访时中医证候评分比较 分，M(P25,P75)

由表5可见，2组治疗有效且未妊娠的患者，治疗后2组间仅失眠、潮热汗出评分比较差异有统计学意义(P<0.05)，随访时治疗组头晕耳鸣、心悸、失眠、潮热汗出、情绪急躁评分及总分均低于对照组(P<0.05)。

3 讨 论

DOR发生率为10%[7]。DOR可引起育龄期女性出现月经异常，生育功能减退，卵巢对促性腺激素的反应性、依从性降低，无成熟卵泡发育或获得成熟卵泡数量减少，或获得卵子的质量差，造成临床妊娠率低,甚至不孕[8-9]。如治疗不及时，DOR进一步可发展为卵巢早衰。卵巢早衰的发病率在40岁以下约为1%，在30岁以下的约为0.1%，在20岁以下约为0.01%[10]。卵巢早衰导致女性生活质量明显下降，同时增加了心脑血管疾病及骨质疏松的患病风险[11]。目前，西医临床常用治疗方案为雌、孕激素的替代疗法，该疗法需严格掌握适用人群，且长期用药可能导致子宫内膜病变等。中医药治疗DOR在调经、助孕等方面具有显著疗效[12]。

DOR属中医学“月经过少”“不孕”等范畴。中医学认为，DOR的病机以肾虚为本。《傅青主女科》曰：“经水出诸肾。”肝藏血，肝血下注冲脉，司血海之定期蓄溢，参与月经周期、经期及经量的调节。肾属水，司封藏，肝属木，主疏泄，封藏、疏泄有度，相互协调，使子宫藏泻如潮汛涨退有期，卵子发育得以及时排出。肝肾同源，二者在生理上相互资生，在病理上往往也相互影响。肾水可涵养肝木，肾虚则肝失所养，《临证指南医案》中曰：“女子以肝为先天，阴性凝结，易于怫郁，郁则气滞血亦滞。”肝疏泄失常，气机不畅，气郁血亦难行，而妇女以血为用，冲任难于盈满或失于通利，血海不能按时满盈或血海枯竭，则经闭不孕。故肝失条达、血行不畅是DOR的继发原因。本研究纳入的DOR患者均辨证为肾虚肝郁型，采用益肾调肝和血法自拟方联合穴位贴敷治疗。益肾调肝和血法自拟方中淫羊藿温肾壮阳，补气益精，《本草备药》谓其是“治绝阳不兴，绝阴不产”的要药；仙茅为补三焦、命门之药，与淫羊藿合用辛温大热，助命火，兴阳室；紫河车乃血肉之精，填精血，补督脉，养冲任；黄芪性温，为补气之要药；当归甘润，补血调经和营；熟地黄入肝、肾二经，滋阴补血；川芎善“下调经水，中开郁结”；白芍养血敛阴，柔肝止痛，平抑肝阳；丹参养血活血，祛瘀生新而不伤正，善调经水，与当归、白芍相伍使活血而不伤血,补血而不滞血,和血而不动血,即所谓“和血”也；黄精补气养阴，健脾益肾；柴胡、香附、陈皮行气疏肝；川牛膝补肝肾，活血通经，引血下行。诸药合用，共奏填精固肾、疏肝理气、养血活血之功效。中药穴位贴敷疗法具有畅通经络、疏通气血、调理脏腑的作用[13]。穴位贴敷疗法使药物经腧穴的传导直入脏腑，扶助正气，起到穴位刺激和药物效果的综合叠加作用，可充分发挥局部治疗的优势。且药物透皮吸收，均速稳定地扩散渗透到组织中，通过经络弥散持续发挥作用，提高了药物的生物利用率[14]。可见，中药穴位贴敷疗法是对中药内服治疗的良好补充。本研究穴位贴敷方中，巴戟天补肾助阳；香附疏肝理气；当归、牛膝补血活血；鸡血藤苦而不燥，温而不烈，行血补血；肉桂、乌药温经通脉暖宫。神阙、关元属任脉，神阙具有培元固本的作用，关元为先天之气海，能温肾固本，补气回阳，调和冲任。二穴合用起到培元固本、调和冲任的作用。

女性血清FSH、LH、E2水平及FSH/LH比值可用于预测卵巢储备功能及生殖功能，是具有一定辅助诊断作用的临床常用指标。当FSH升高，FSH/LH比值升高可提示存在DOR[15]。本研究结果显示，治疗组总有效率83.33%，对照组总有效率80.00%，2组总有效率比较差异无统计学意义(P>0.05)，且治疗后2组组间FSH、LH、E2水平及FSH/LH比值比较差异无统计学意义(P>0.05)，可见益肾调肝和血法联合穴位贴敷治疗DOR与目前临床常用的西医治疗方案的临床疗效相当。而在中医证候改善方面，2组治疗后各项中医证候及总分均降低(P<0.05)，且治疗组治疗后中医证候头晕耳鸣、心悸、失眠、潮热汗出、神疲乏力及总分低于对照组(P<0.05)，说明治疗组改善中医证候的疗效优于对照组。在随访时发现，治疗组无复发，妊娠6例，且未妊娠的患者中医证候评分有进一步改善，而对照组随访时复发2例，仅妊娠1例，且基础性激素水平及中医证候出现反复，治疗组复发率低于对照组(P<0.05)。表明治疗组的远期疗效优于对照组，充分显示了中医标本兼治的特点和优势。

综上所述，益肾调肝和血法联合穴位贴敷治疗DOR疗效确切，能有效改善患者体内性激素水平，改善中医证候，且停药后复发率低，远期疗效优于单纯西药疗法。同时，应对DOR尽早开展治疗，防止其向卵巢早衰发展，体现了中医治未病思想。可见中医药对DOR的干预和治疗具有广阔的前景。