基于肝脾相关理论的乙型肝炎肝硬化辨证用药规律数据挖掘*

彭梦楠 卓永祥 林 明 萧焕明 施梅姐 池晓玲△

1.广州中医药大学第二临床医学院 （广东 广州，510405） 2.广东省中医院

肝硬化是一种慢性、进行性、弥漫性的纤维化疾病，若未能及时有效治疗则会导致肝衰竭、肝性脑病、肝癌等严重并发症，甚至危及生命［1］。而我国肝硬化患者中，由乙型肝炎病毒（HBV）感染引起的比例约为60%［2］。目前现代医学治疗乙型肝炎肝硬化仍以抗病毒治疗去除病因为主要手段，暂缺乏治疗肝硬化的特效药物。中医药在防治肝硬化方面显示出独特的疗效及优势。从肝脾相关理论论治乙型肝炎肝硬化是现代医家治疗乙型肝炎肝硬化的主要理论之一［3］，但大多数为医家的自拟方缺乏统一的用药规律指导。因此，本文旨在对从肝脾理论治疗乙型肝炎肝硬化的文献进行数据挖掘，总结中药复方用药规律，以期为临床提供用药指导和科学依据。

1 资料与方法

1.1 资料来源 所有文献数据来源于中国知网（CNKI）、中国生物医学数据库、维普期刊数据库、万方期刊数据库及广州中医药大学名医数据库等，时间为2008年1月至2019年12月。

1.2 文献纳入及排除标准 纳入标准：①应用肝脾理论治疗乙型肝炎肝硬化的文献；②具有明确辨证分型和具体方药组成的文献。排除标准：动物实验研究、治疗方案叙述不清晰、临床资料不完整、具体药物未报告、无法获取全文、重复报道等文献。

1.3 文献检索与筛选 以“肝”“脾”“乙型肝炎”“肝硬化”“肝脾相关”“肝郁脾虚”“抑木扶土法”“疏肝健脾”等为检索词，以主题词或题名或关键词进行不同组合分别对以上数据库的文献进行检索。将检索到的文献题录导入NoteExpress软件中，通过合库查重，相同文献题录仅取1篇。根据纳入标准及排除标准，对每篇文献的题目、摘要、治疗方案、中药组方等内容进行阅读，剔除不合格的文献，筛选纳入合格的文献。

1.4 数据规范化 以《中国药典》2015年版一部以及《中药大辞典》中记载的中药正名为标准规范方剂中的药物名称。例如枸杞、枸杞子统一规范为枸杞子；广郁金、郁金统一规范为郁金。因为中药炮制博大精深，一味中药可以炮制出数味中药，临床需根据具体情况辨证选取，本研究旨在研究用药规律，故不细致区分炮制中药，如炒白术、白术统一规范为白术。

1.5 统计学方法 通过Excel 2019建立数据库，将其转化成可供统计的数据结果，其中，每个样本（行）表示一首方剂，每个变量（列）表示药物，方剂中含有该药物赋值“1”，不含有该药物赋值“0”。在此基础上，对所有药物进行频数分析，根据《中药学》中的药物分类标准，对药物进行分类统计，应用R语言的stats包对数据进行系统聚类分析，应用R语言的arules包、采用Apriori算法对不同药物之间的关联规则进行数据挖掘。

2 结果

2.1 单味中药的选用频数分布规律 总共纳入合格的文献共82篇，涉及处方82首、中药146味，药物出现频数总计986次。使用频数≥7次的高频药物共有31味，单味中药使用频次排名前7的包括：柴胡、白术、丹参、鳖甲、黄芪、当归、茯苓，其使用频率均大于50%。见表1。

2.2 药物种类的选用频数分布规律 从肝脾论治乙型肝炎肝硬化的中药复方中使用的药物种类居前3类的依次为：补虚药、活血化瘀药、理气药，3类药物的累积频率为73.63%。其中，补虚药又以益气健脾类药物为主，占补虚药的55.53%，占总药物的20.89%。见表2。

2.3 从肝脾论治乙型肝炎肝硬化的中药用药规律之聚类分析 对上述31味高频药物进行聚类分析，发现可聚为3类：C1药物组成与以益气健脾药、活血化瘀药居多，少佐理气药，适用于脾虚为甚的乙型肝炎肝硬化患者，功效重在疏肝健脾、佐以活血化瘀；C2药物组成以软坚散结药、活血化瘀药为主，功效重在活血化瘀、散结消癥，适用于正气充足而肝硬化邪实盛的患者；C3药物组成以疏肝理气药、活血养血柔肝药居多，少佐健脾祛湿药物，功效重在理气活血为主、佐健脾益气，主要用于肝硬化早期以肝郁为甚的患者。见图1。

表1从肝脾论治乙型肝炎肝硬化使用频数≥7次的单味中药频数分布

表2 从肝脾论治乙型肝炎肝硬化的中药药物种类频数分布

2.4 从肝脾论治乙型肝炎肝硬化的常用药物配伍规律分析 应用R语言的arules包，采用Apriori算法对运用肝脾理论治疗乙型肝炎肝硬化的药物进行关联规则分析，设置参数：支持度≥30%，置信度≥70%，提升度≥1，结果共得出9条药对关联规则和14条药组关联规则。如表3所示，支持度较高的药对规则是丹参-白术，置信度较高的药对规则是茯苓-白术。3味中药药组中支持度较高的规则有丹参-黄芪→白术、白术-黄芪→丹参和白术-丹参→黄芪，置信度较高的有鳖甲-当归→白术、鳖甲-柴胡→白术，详见表4。所有关联规则提升度均＞1。

表3 从肝脾论治乙型肝炎肝硬化常用药对关联规则表

表4 从肝脾论治乙型肝炎肝硬化常用3味中药药组关联规则表

3 讨论

乙型肝炎肝硬化代偿期常以腹部胀满、乏力、胁痛、失眠等为主要临床表现。中国古代典籍中没有乙型肝炎肝硬化代偿期确切的病名，但根据其临床表现、发病特点等，可将其归属于“胁痛”“黄疸”“积聚”“癥瘕”“痃癖”等。古代文献中多数认为此类相关病症为虚、湿、毒、瘀等所致［4］。元·张洁古《活法机要》曰：“壮人无积，虚人则有之”，明·李中梓《医宗必读》也曰“按积之成也，正气不足，而后邪气跟之”，提出积证的发生与正气不足相关。现代大多数医家认为乙型肝炎肝硬化病因在于情志、饮食、劳欲等长期作用机体使邪内生，加之感受湿热疫毒之邪气，致使肝失调达，肝气郁滞，久郁乘脾，脾之运化失司，气、血、湿、瘀、毒之邪互结，久则伤正发为本病［5］。肝脾失和是乙型肝炎肝硬化的主要病机，包括肝郁脾虚、肝脾不和、肝郁气滞等系列证候，从肝脾论治乙型肝炎肝硬化是主要治疗方法之一。纵观文献，从肝脾论治乙型肝炎肝硬化的报道很多，但是，尽管同在肝脾理论的指导下，现代医家的选方用药并不一致，因此，有必要应用现代数据挖掘方法对肝脾理论指导下的选方用药规律进行整理。

单味药中使用频率居前7位的药物分别是：柴胡、白术、丹参、鳖甲、黄芪、当归、茯苓。其中使用频率最高的是柴胡，其次为白术，远高于其他药物。柴胡味辛、苦，性微寒，归肝、胆、肺经，具有疏肝解郁之效；白术味甘、苦，性温，归脾、胃经，功在益气健脾。因此，从肝脾论治乙型肝炎肝硬化，通常离不开以疏肝理气为代表的柴胡和以益气健脾为代表的白术，再加上常用的丹参、鳖甲、黄芪、当归、茯苓等药，共奏疏肝健脾、活血消癥之效。常用的药物种类以补虚药、活血化瘀药和理气药为主，其中补虚药中又以益气健脾类药物为主，益气健脾药占补虚药物的55.53%。益气健脾药、活血化瘀药和理气药这3类药物的累积使用频率高达56.89%，已经超过一半的比例，远高于其他类别药物使用频率。由此可见，在肝脾理论指导下治疗乙型肝炎肝硬化，用药以益气健脾类药物、活血化瘀类药物和疏肝理气类药物为主，从而体现了疏肝理气、益气健脾、活血化瘀为治疗乙型肝炎肝硬化的治疗大法。

本研究对常用药物聚类分析发现，治疗乙型肝炎肝硬化早期以肝郁为甚的患者，用药以疏肝理气药、活血化瘀药、健脾祛湿药物为主，常用药物为白芍、川芎、枳壳、陈皮、香附、牡丹皮、山药，但是肝郁容易化火。通过数据挖掘还发现，常用药物中还有黄芩、半夏，辛开苦降，清解肝胆郁热；治疗乙型肝炎肝硬化中正气充足而邪气盛的患者，用药以软坚散结药、活血化瘀药为主，佐以清热祛湿药物，常用药物为土鳖虫、穿山甲、三七、白花蛇舌草、莪术、三棱、牡蛎、茵陈、郁金、鸡内金，功效重在活血化瘀、散结消癥；治疗乙型肝炎肝硬化中以脾虚为甚的患者，用药以益气健脾药、活血化瘀药居多，佐以理气药，常用药物为党参、茯苓、白术、甘草、黄芪、柴胡、赤芍、桃仁、丹参、当归、鳖甲，功效重在疏肝健脾、佐以活血化瘀。由此可见，从肝脾论治乙型肝炎肝硬化，治疗大法仍是疏肝理气、益气健脾、活血化瘀等，但对于不同阶段的乙型肝炎肝硬化，治疗方法与所选药物是有所差异的，肝郁为甚则侧重于疏肝理气，邪气盛而正气充足时则侧重于软坚散结，脾虚为重则侧重于益气健脾。乙型肝炎肝硬化属于“积聚”“癥瘕”等范畴，清·王清任的《医林改错》谓“气无形不能结块，结块者必有形之血也，血受寒则凝结成块，血受热则煎熬成块”。瘀血是形成积聚的重要条件，故当疾病发展至肝硬化，不管处于肝硬化的哪个阶段，必会佐活血化瘀药物来进行活血化瘀［5］。

关联规则结果显示支持度最高的药对规则为丹参-白术、鳖甲-白术。支持度最高的3味药药组规则为丹参-黄芪→白术、白术-黄芪→丹参和白术-丹参→黄芪，其次为鳖甲-当归→白术、白术-当归→鳖甲和白术、鳖甲→当归；柴胡-黄芪→白术和白术-黄芪→柴胡的支持度也较高。丹参具有活血祛瘀之效，白术具有补气健脾之效，黄芪具有补气升阳之效，3药相使配伍，共奏益气健脾、活血化瘀之功。鳖甲具有软坚散结之效，当归具有补血活血之效，白术具有补气健脾之效，3药配伍，共奏益气健脾、活血化瘀、软坚散结之功。柴胡具有疏肝解郁之效，黄芪具有补气升阳之效，白术具有补气健脾之效，3药合用，共奏疏肝理气、益气健脾之效。结合其他药对及3味药药组，发现其均为疏肝理气药（柴胡／白芍）、益气健脾药（黄芪／白术／甘草／茯苓）、活血化瘀药（丹参／当归）、软坚散结药（鳖甲）之间的相互配伍，进一步体现了从肝脾论治乙型肝炎肝硬化的治疗大法为疏肝理气、益气健脾、活血化瘀。