酒精性肝病诊疗的新进展

申绪芹 李亚萍 殷晓轩

1.山东中医药大学2018级研究生班 （山东 济南，250013） 2.山东兖矿集团总医院

酒精性肝病（ALD）是由于大量饮酒所致的肝脏疾病，其中包括酒精性脂肪肝、酒精性肝炎、酒精性肝纤维化和肝硬化，甚至可发展为肝癌。由于过度饮酒现象的普遍化，ALD患病人群逐步扩大，近年来随着现代医学发展，开发了许多治疗ALD的药物，从治疗机制上，仍多属于能量支持、加速乙醇乙醛乙酸代谢、降低免疫反应减轻二次打击、抗过氧化和对症治疗缓解症状等，略显单一；而中医辨证施治在更好地提高生命质量、减轻或消除临床症状方面优势明显。如何结合中医和西医达到最优的临床效果，将是下一步研究的方向。

1 西医诊疗进展

1.1 流行病学 2003年美国所有死亡的肝病患者中44% 归因于酒精。研究发现人均年乙醇消费量每增加1 L，男性患肝硬化比例将增加14%，女性会增加8%［1］。目前全国范围内的ALD发病率暂无数据统计，但近年来许多省份对ALD进行了流行病学调查，2003年浙江省ALD患病率为4.34%［2］，陈士林等［3］对辽宁省部分城市2007年ALD流行现状调查发现其患病率为6.1%，而2011年对东北地区的横断面研究则显示山东省ALD的患病率达8.55%［4］。随着ALD患病率的增高，因ALD住院的患者也不断增多。据北京302医院肝病中心数据统计因ALD住院的患者占该医院肝病住院患者的比例从2002年的1.7%增加到2013年的4.6%［5］，有逐年增高的趋势。

1.2 发病机制

1.2.1 乙醇及其代谢物损伤肝脏 乙醇在人体代谢的每一步都会产生有害的活性氧（ROS），ROS抑制肝细胞的抗氧化能力，从而降低歧化酶、谷胱甘肽的含量或增加脂质过氧化物的形成。乙醇及其代谢产物导致肝细胞大量凋亡，通过激活TLR 4信号通路进而激活Kupffer细胞产生内毒素，同时增加肿瘤坏死因子α（TNF-α）、ROS、白细胞介素（IL）-1、IL-6、IL-8、IL-10等炎性因子的产生，这些因子影响甘油三酯的转运而最终导致脂肪堆积［6］。转化生长因子β（TGF-β）可以促进细胞外基质的累积，酒精性肝纤维化便由此形成［7］。最终，在被长期饮酒诱导的细胞缺氧期间所产生的缺氧诱导因子（HIF）激活，导致脂肪变性［6］。

1.2.2 氧化应激及脂质过氧化 近年有学者提出“二次打击”理论，当乙醇作为初次打击，可使肠道内细菌过度生长，释放出大量脂多糖，通过氧化应激作用促使反应性氧化物增加，促使肝脏脂肪聚集，从而导致ALD的发生［8］；在氧化应激相关的脂质过氧化及炎性细胞因子的作用下，脂肪变的肝细胞受到第2次打击，导致炎症、坏死和纤维化［1］。

1.2.3 免疫反应 细胞焦亡是近年来发现并证实的一种新的程序性细胞死亡方式，乙醇可通过增加硫氧还蛋白相互作用蛋白在肝脏中的表达来促进caspase-1介导的细胞焦亡通路，加重肝脏的损伤［9］。有研究发现核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白（NLRP3炎症小体）参与乙醇诱导的肝细胞死亡［10］，而一些能够活化NLRP3炎症小体的尿酸、ATP等物质介导了肝脏内肝细胞和免疫细胞之间的相互作用，加快了病程的恶化［11］，这些研究都表明NLRP3炎症小体的活化促进了ALD的进展。

1.2.4 内毒素与细胞因子 慢性乙醇中毒可诱导低水平肠源性内毒素血症，增加了小肠的通透性，致使革兰阴性菌脂多糖进入肝门循环，加重酒精性肝损害［12］。内毒素血症刺激IL-12产生，Laso等［13］研究表明，无论有无酒精性肝病，IL-12在诱导慢性酒精中毒患者的体内免疫紊乱中起重要作用。另外，各种细胞因子参与了肝硬化的发生发展，包括TNF-α、血小板衍生生长因子（PDGF）、TGF-β、FGF-19等［14］。

1.2.5 其他因素 ALD往往出现家族聚集倾向，表现出家族易感性，由于参与酒精代谢酶的编码基因呈现多态性，有些患者氧化乙醇的功能出现障碍，很容易发生ALD，并遗传给下一代［15］。韦远欢等［16］研究表明铁过载是导致ALD病理损伤的重要因素之一，ALD患者肝铁含量升高可能与肝脏铁调素表达下调，进而抑制小肠铁吸收导致体内铁蓄积过多有关。microRNAs（miRNAs）是一类由内源基因编码的长度为20～25 nt的小分子非编码单链RNA分子，贾音［17］提取了小鼠酒精性肝损害的肝脏组织，检测其组织中的miR-122，发现miR-122与肝脏组织损伤也呈正相关。丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路是将刺激从细胞膜传递至细胞核、诱导基因转录作出应答的一条经典路径，是细胞内重要的信号转导系统。MAPK在ALD早期阶段活性显著降低，导致脂肪合成和分解代谢异常；在重度ALD阶段，MAPK活性大大提高，通过其调控作用可能参与了肝细胞的凋亡、坏死等过程［18］。

1.3 治疗

1.3.1 戒酒 戒酒是治疗ALD最重要的措施，66%的戒酒患者在3个月后症状即有明显的改善；戒酒4～6周后大部分脂肪肝患者可完全恢复，但仍有5%～15%的患者可能会继续饮酒，可导致门静脉高压性出血，以及短期和长期生存率的降低，尤其那些先前有出血史的患者［19］。部分嗜酒患者停止饮酒后可出现戒断症状，表现为四肢发抖、出汗、失眠、兴奋、躁动等症状，目前苯二氮 仍是治疗酒精戒断首选的一线药物［20］。同时应注意回访患者的戒酒状况和身体状态。

1.3.2 运动疗法和心理疗法 适当增加运动，促进体内脂肪消耗，增加肌肉含量。患者往往有精神心理障碍，家人应给予足够的关心和支持，鼓励患者多参加户外运动和社交活动，提高生活质量。对于心理状态差的患者也可试用S-腺苷蛋氨酸改善患者抑郁状态。

1.3.3 营养支持 长期嗜酒的患者，乙醇取代了食物所提供的热量，故蛋白质和维生素摄入不足而引起营养不良。所以ALD患者需要优良的营养支持，在戒酒的基础上应给予高热量、高蛋白、低脂饮食，并补充多种维生素。刘婉姝等［21］研究表明个体化营养指导干预结合肠内营养粉剂对重症ALD患者营养风险的降低、部分肝功能的恢复、并发症（肝性脑病、食管胃底静脉曲张破裂出血、肝肾综合征、腹水）及病死率改善均有显著效果，提高了患者生存质量。另外肖敏等［22］研究表明饮食补锌，可促进肝细胞的再生，提高SOD的活力，并且上调了HNF-4α的转录与表达，最终减轻了ALD的病理损伤。近年来研究显示，甜菜碱可以作为新型营养支持治疗，其可降低细胞S-腺苷同型半胱氨酸，维持正常S-腺苷酸甲硫氨酸和S-腺苷同型半胱氨酸比例来对抗乙醇对肝脏的损伤［23］。

1.3.4 药物治疗 ALD一般采用糖皮质激素（有促进肝内糖原异生、增加糖原贮备等作用）、S-腺苷蛋氨酸（有改善患者临床症状和生化指标等作用）、多烯磷脂酰胆碱（辅助改善中毒性肝损伤的作用）和还原型谷胱甘肽（有抗氧化、保护肝细胞膜等作用）等药物。美他多辛则可加速体内乙醇和乙醛代谢、排泄，降低乙醇对肝的损害［24］。硫普罗宁有维持细胞内还原型谷胱甘肽浓度，并能抑制线粒体膜过氧化脂质体的形成。N6-（1-亚氨乙基）赖氨酸是iNOS选择性抑制剂，能够明显降低ALD模型中肝细胞NO水平，减轻肝损伤。COX-2抑制剂塞莱昔布能够减少TXA2的生成以减轻肝损伤［25］。另外，使用益生菌、益生元、抗生素、粪便微生物群移植等，能有效防止可能由肠道微生物群的ALD相关变化引起的炎症反应，并能预防疾病进展［26］。

1.3.5 肝移植 严重酒精性肝硬化患者可考虑肝移植，但要求患者肝移植前戒酒3～6个月，并且没有其他脏器的严重酒精性损害。从2013年开始，肝移植的数量广泛增加，尤其是年轻人和女性患者，但原因尚未清楚［27］。

1.3.6 其他疗法 邓谷霖［28］报道卡托普利能减轻大鼠酒精性肝炎及肝细胞脂肪变性，通过降低NF-κb、TNF-α来减轻炎症反应；降低MDA、CYP2E1的蛋白水平及增加GSH-Px产生抗氧化应激作用，从而对ALD有一定的治疗作用，但仍需更多临床数据支持。最近研究表明干细胞治疗可以减少肝脏炎症，进而改善纤维化，这可能是肝硬化患者的有前景的一种治疗措施［29］。

1.4 预后 ALD预后一般良好，戒酒后可部分恢复。酒精性肝炎如能及时治疗和戒酒，大多可以恢复。若不戒酒，ALD可直接或经酒精性肝炎阶段发展为酒精性肝硬化。另外，研究表明25羟基维生素D与ALD患者预后存在很大关系，在ALD患者中增加维生素D补给是十分有必要的［30］。BMI、饮酒年限、每日饮酒量、入院时肝功能情况、肝吸虫病史以及病毒性肝炎病史均是影响ALD患者预后的重要因素［31］。因此，保持良好的生活方式对ALD患者的预后起到重要作用。

2 中医辨证施治进展

2.1 病因病机 在中医病证中，ALD可归属于“酒癖”“酒疸”“积聚”“胁痛”“酒臌”等范畴。《圣济总录·卷七十三》论曰：“胃弱之人，因饮酒过度……谓之酒癖”，《金匮要略》言：“心中懊而热，不能食，名曰酒疸”。酒癖与酒疸为平素嗜酒，湿热困遏脾胃，阻碍气机，脾运化功能失司，土壅木郁，肝疏泄失常，气机郁滞，引起纳呆，腹胀，胁痛等症状，而酒臌为长期饮酒过度，肝、脾、肾功能失调，水饮痰瘀停滞不化，积于腹部，久病伤肾，肝肾亏损，即形成本虚标实之证，出现乏力，消瘦，腹部胀满等症状。舒发明等［32］从伏邪学说论治ALD，把病因病机归纳总结为“三纲六要”，定位以肝、脾（胃）、肾为纲，定性以热（酒）毒、气滞、湿聚、水饮、痰凝、血瘀为要。其中，“六要”即伏邪，既是病理产物，又为继发病理环节，其贯穿病程的始终，并相互转化互为因果，最终致使肝、脾（胃）、肾功能失调，形成本虚标实，虚实夹杂之证。《医学正传》云：“有脾湿太甚，不能运化精微，致清痰留饮郁滞于中上二焦，时时恶心吐清水者”。《医宗必读》言胁痛谓“右痛多痰气”。应之临床，陈永灿先生认为痰浊留结是本病的病机关键，酒湿久蕴积痰，痰浊留结，气机不畅，胃失和降，而致呕恶纳呆、胁肋胀痛［33］。

2.2 辨证论治 钟赣生等［34］将ALD大致分为三期：初期为酒伤肝脾，聚湿生痰，多属实属热，以气滞血瘀湿阻为主，治宜理气活血、解毒化湿；中期酒湿浊毒之邪留滞中焦，蕴而不化，致气血、痰浊、湿热相互搏结，凝集成块，积于胁下，治宜理气化痰、活血消瘀；后期脾胃受损，气血匮乏，病及于肾，肝脾肾同病，气滞、血瘀、水停，正虚交织错杂于腹，治宜扶正祛邪、攻补兼施。

梁卫等［35］将ALD常见证型及治法归纳如下：①肝胆湿热证，治宜清利肝胆湿热，方选龙胆泻肝汤或茵陈蒿汤加减，常用药如龙胆、茵陈、黄芩、栀子、垂盆草、虎杖、泽泻等；②肝郁脾虚证，治以抑肝扶脾、疏肝健脾，方选丹栀逍遥散加减，药用柴胡、郁金、牡丹皮、栀子、茯苓、白术、薏苡仁等；③脾虚湿蕴证，治以健脾化湿，方选参苓白术散合二陈汤加减，药选太子参、茯苓、白术、法半夏、陈皮、炙甘草等；④肝肾阴虚证，治以滋补肝肾，方选一贯煎加减，药用生地黄、麦冬、五味子、山萸肉、女贞子、墨旱莲等；⑤痰瘀互结证，治以化痰祛瘀、软坚散结，方选膈下逐瘀汤或鳖甲煎丸加减，药用桃仁、当归、赤芍、牡丹皮、丹参、莪术、牡蛎、鳖甲、龟甲、白芥子、制天南星、法半夏等。各证型也可兼夹出现，根据临床单用或多法合用，还须灵活对待。其次，脾胃虚弱、肝肾亏虚也是ALD发生发展的重要因素，治疗要兼顾脾、胃、肾。

陈永灿认为治疗的着力处是化痰导浊，同时不忘疏肝理气、健脾益胃、清化酒湿。化痰导浊主要用导痰汤、温胆汤、二陈汤加减；疏肝理气则选柴胡疏肝散，健脾益胃用四君子汤、参苓白术散之类加减；清化酒湿喜选田基黄、鸡骨草、葛花、叶下珠、垂盆草、鬼针草、枳椇子、虎杖等药组方，取效颇佳［33］。

2.3 临床应用

2.3.1 单味药 在临床上中医药治疗ALD应用广泛，多种中药药理显示对酒精性肝损伤有保护作用，如清热药大黄、黄芩、连翘等有明显的护肝、抗炎、增强免疫功能的作用，而化湿药中如泽泻、虎杖等也有较好降血脂，防治脂肪肝的作用［36］。另外，葛根、五味子、鸡血藤、鳖甲等药在ALD造模实验中，均可不同程度地减轻肝损伤的作用［37］。水飞蓟宾是从植物水飞蓟果实中提取分离的一种黄酮类化合物，能清除自由基代谢产物、抑制脂质过氧化反应、抗氧化，以对抗大鼠酒精性脂肪肝疾病的进展。另外部分植物提取物在ALD造模动物的实验中取得较好成果，如甲基阿魏酸（MFA）是从蝉翼藤中提取的一种单体，MFA对大鼠ALD有治疗效果，且高剂量效果更优，其机制可能为减轻ALD发病关键环节的氧化应激及细胞凋亡程度［38］。红景天的主要成分红景天苷能够减轻大鼠酒精性肝损伤的病理变化和肝组织的炎症反应，增强抗氧化酶的活性，降低脂质过氧化，该作用可能与调节NF-κB介导的炎症反应有关［39］。但仍需大量临床数据支持才能广泛应用。

2.3.2 经方 王福大［40］用龙胆泻肝汤治疗肝胆湿热型ALD，治疗组有效率95%，明显高于对照组的77.5%，临床疗效颇为显著。韩方方等［41］研究表明利用茵陈五苓散加减疗法对湿热蕴脾型ALD患者进行治疗，既可显著改善其肝功能指标，同时又利于患者肢体困重等症状的快速改善。

2.3.3 中成药 程云飞等［42］在小鼠急性酒精性肝损伤模型中选用主要由三七、西洋参、葛根组成的三七护肝胶囊，高、中剂量组可减少血清ALT、AST的含量和肝组织中TG含量，抑制脂肪在肝细胞内堆积，减轻小鼠肝细胞脂肪变性的程度，对酒精性肝损伤具有较好的保护作用。李春颖［43］用当飞利肝宁胶囊治疗临床病例42例，显效29例，有效12例，无效1例，临床症状均有所减轻，血生化指标也有所好转。

2.3.4 自拟汤药 钟之洲等［44］自拟醒脾养肝汤治疗ALD，观察组总有效率明显高于对照组，并且肝功能、肝纤维化的相关指标改善程度均明显优于对照组。牛春红等［45］用正北芪、松叶、橘叶、竹叶、枸杞和芦根的组成方芪叶保肝饮可明显改善ALD患者的肝功能，降低血脂水平和血清TGF-β、IL-6和IL-8的水平，远期随访发现戒酒依从性较好的患者预后相对较好。陈小桂等［46］自拟渗湿清热方联合复方甘草酸苷片能显著改善ALD患者症状体征，降低ALT、AST、GGT、TBil等指标，临床疗效较好。

2.4.5 中西医联合 李春雅［47］用复方疏肝活血汤联合多烯磷脂酰胆碱治疗ALD，对肝功能和肝纤维化程度的改善及临床疗效均较单用多烯磷脂酰胆碱具有明显优势。马璨［48］用酒肝宁煎剂联合空气负离子治疗酒精性肝损伤造模小鼠及患者，结果示两者联合应用对酒精性肝损伤的过氧化和脂质代谢等方面有一定的干预及治疗作用，并对患者的临床症状有明显改善。

2.4.6 食疗 《备急千金要方·食治篇·序论第一》中言：“夫为医者当须先洞晓病源，知其所犯，以食治之；食疗不愈，然后命药”。随着生活水平的提高，养生食疗法逐渐成为众多患者的选择。刘慕冰［49］用玫瑰花、葛花、焦山楂、鲜乌梅、鲜石斛、鲜木瓜、鲜蓝莓榨汁，组成木蓝消酲饮，作为对湿热内蕴型ALD患者的专用食疗方，能够有效缓解肝脏炎症，修复受损肝细胞，稳定肝组织结构，同时对于肝脏内部强回声、肝内血管走行、脾厚及门静脉高压均能起到一定的辅助治疗作用。

2.4.7 针灸 王威等［50］在电针大鼠“足三里”穴位的系列研究中，观察到电针“足三里”可很好改善酒精性脂肪肝大鼠模型或酒精性肝损伤的肝细胞脂肪变，降低血清TG，提高PE、PC含量，降低肝细胞Chol、SM含量，降低细胞膜老化指数C／P、SM／PC值，提示电针“足三里”具有调节脂质代谢，保护肝细胞膜，改善肝细胞膜流动性的作用。李怡等［51］通过对ALD大鼠给予点按足三里、揉捏脊及顺时针摩腹的治疗方案，发现大鼠肝指数和TG降低，病理检查也显示按摩组病变程度明显轻于对照组。针灸治疗ALD的文献报道很少，且主要是动物实验研究，能否广泛应用于临床，还需进一步研究。

3 总结

近年来，中医药在治疗ALD中取得了较好疗效，特别是中药复方具有多靶点的优势，在降脂、抗炎、抗氧化应激、抗肝纤维化、调节免疫等方面均能发挥很好的作用［52］。田书霞等［53］的Meta分析结果示中药在改善ALD患者的ALT、AST、GGT指标方面及临床疗效明显优于西药对照组。中医治疗ALD的优势在于从整体观念出发，辨证论治，因人而异，往往取得良好疗效。不仅缓解临床症状，生化指标也有所改善，并且，中医的“治未病”思想和养生之道也在预后调理方面发挥显著成效。邓翠丽［54］认为中医养生学说应用于ALD患者管理是有效的手段，包括合理膳食、适当运动、精神内守、顺应四时、起居有常等。因此临床上应更大地发挥中医优势，以期取得更优的疗效。