补肾活血法改善乳腺癌认知功能下降的临床观察

薛娜　徐咏梅　李琦炜　翟孟浩　韩冬　许炜茹　刘声　于明薇　张青　杨国旺

摘要 目的：探討补肾活血方药治疗化疗后认知功能下降乳腺癌患者的临床疗效。方法：选取2015年11月至2017年11月首都医科大学附属北京中医医院收治的化疗后不同程度认知障碍的乳腺癌患者72例作为研究对象，按照随机数字表法随机分为对照组和观察组，每组36例。对照组给予对应的安慰剂，观察组给予补肾活血为主的方药，均为2次/d，共治疗6周。分别在治疗前后观察2组患者的认知功能（蒙特利尔量表、FACT量表）、生命质量、中医症候评分等。结果：在认知功能评价中，药物观察组患者蒙特利尔量表评分治疗后较治疗前显著提高（P<0.05），与对照组比较也有明显提高（P<0.05）。中药观察组患者的FACT-cog量表积分治疗后较治疗前有显著提高（P<0.05），且与对照组比较有显著提高（P<0.05）。观察组治疗后中医证候评分较治疗前及对照组治疗后均明显提高（P<0.05），观察组与对照组治疗前后的生命质量评分差异无统计学意义（P>0.05）。结论：补肾活血中药一定程度上可以有效改善乳腺癌患者化疗后导致的认知功能下降，但对生命质量的改善并不明显。

关键词 补肾活血法;中医药;乳腺癌;化疗;认知功能;中医症候;生命质量;临床研究

Clinical Observation on the Method of Tonifying the Kidney and Promoting Blood Circulation to Improve the Declining Cognitive Breast Cancer

XUE Na，XU Yongmei，LI Qiwei，ZHAI Menghao，HAN Dong，XU Weiru，LIU Sheng，YU Mingwei，ZHANG Qing，YANG Guowang

（Oncology Department，Beijing Chinese Medicine Hospital，Capital Medical University，Beijing 100010，China）

Abstract Objective：To explore the clinical efficacy of Bushen Huoxue Formula on cognitive impairment for patients with breast cancer.Methods：A total of 72 patients with breast cancer of different cognitive degree admitted to Beijing Chinese Medicine Hospital，Capital Medical University，were randomly divided into an observation group and a control with 36 cases in each group.The control group was given placebo while the treatment group was treated mainly with the method of tonifying the kidney and activating blood circulation formulas.Both groups were treated 2 times a day for 6weeks.Cognitive function（Montreal scale，FACT scale），the quality of life and TCM symptom score of the 2 groups before and after treatment were observed.Results：In the evaluation of cognitive function，the Montreal cognitive evaluation in the drug observation group was significantly higher than that of the pre-treatment level（P<0.05）.Compared with the control group，the score was significantly increased（P<0.05）.The FACT-cog scale scores of the patients in the traditional Chinese medicine observation group were significantly improved after treatment compared with before treatment（P<0.05），and compared with the control group（P<0.05）.The scores of TCM syndromes in the observation group after treatment were significantly higher than those before and after treatment in the control group（P<0.05）.There was no significant difference in the quality of life scores between the observation group and the control group before and after treatment（P>0.05）.Conclusion：To a certain extent，Chinese medicine for invigorating the kidney and promoting blood circulation can effectively improve the cognitive function decline of breast cancer patients after chemotherapy，but it does not significantly improve the overall quality of life.

Keywords Method of tonifying the kidney and activating blood circulation; Traditional Chinese medicine; Breast cancer; chemotherapy; Cognitive function; Traditional Chinese medicine syndromes; Quality of life; Clinical research

中图分类号：R737.9文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2020.15.016

目前乳腺癌仍然位于女性恶性肿瘤发病率及死亡率的第一位[1]，随着临床诊疗水平的不断提高，乳腺癌患者生存率有明显提高，生存时间有明显延长，与此同时，抗肿瘤治疗的不良反应也逐渐增多。临床发现，约80%的乳腺癌患者在手术、放疗、化疗和内分泌治疗后出现不同程度的认知障碍[2]，轻者症状不典型，重者可能因记忆力严重下降影响生命质量。这种记忆力下降，也称肿瘤相关的认知障碍（Cancer-related Cognitive Impairment，CRCI）[3]，表现为记忆力缺失、注意力不集中、执行功能下降等[3]，并且在抗肿瘤化疗结束后6个月仍然影响着乳腺癌患者多个认知功能领域[4]。目前为止，化疗后认知障碍的病因不是很清楚，并且尚无确切有效的干预措施[5]。中医药[6]可能作为一种有效的补充发挥作用，因此我们运用补肾活血中药干预化疗后认知功能下降的乳腺癌患者72例，来研究其对认知功能的影响。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2015年11月至2017年11月北京中医医院肿瘤科收治的门诊及住院乳腺癌术后患者共72例作为研究对象，按照随机数字表法随机分为观察组和对照组，每组36例。研究结束后共获得完整有效病例67例，观察组33例（其中脱落3例），对照组34例（其中脱落2例），所有患者均为女性。观察组年龄44～72岁，平均年龄（56.6±6.9）岁，观察组均为浸润性癌（其中导管癌21例，小叶癌12例）;TNM分期：Ⅰ期12例，Ⅱ期11例，Ⅲ期10例，免疫组化分型：Luminal A型12例，Luminal B型10例，三阴型6例，Her2过表达型5例;对照组年龄39～70岁，平均年龄（57.7±7.4）岁，对照组均为浸润性癌（导管癌19例，小叶癌15例）;TNM分期：I期12例，II期12例，III期10例，免疫组化分型：LuminalA型14例，Luminal型B 9例，三阴性癌5例，Her2过表达型4例;一般资料经统计学分析，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。本研究经过我院伦理委员会批准并经患者及其家屬知情同意（伦理审批号：2015BL-035-02）

1.2 诊断标准

1.2.1 认知功能下降的乳腺癌患者诊断标准 乳腺癌患者的诊断和分期标准参照2016年CSCO乳腺癌诊疗指南[7]。1）有明确的病理诊断，经历保乳术或改良根治术、标准方案的辅助化疗后，有或无接受内分泌治疗;2）符合轻度认知障碍诊断标准：参照1999年Petersen制定的诊断方法[8]：以记忆力减退为主诉，有与年龄不相符和不匹配的记忆力下降或缺失，有患者、家庭成员或内部人士提供的记忆缺失的主要投诉，如短时期记忆的部分或全部丧失、注意力很难集中、非语言记忆明显下降、无法同时处理多个事件和恍惚状态。简易精神状态检查量表（MMSE）评分：小学20分以上，初中及以上23分以上。各组MMSE评分<27分;记忆和认知功能的损害尚未达到痴呆症的诊断标准。

1.2.2 中医证候诊断标准 主要参照《中药新药临床研究指导原则》[9]以及1984版中医诊断学[10]中肾虚证、血瘀证相关诊断标准：1）主症：健忘少寐，腰膝酸软，腰背部酸痛或刺痛，舌下脉络迂曲，皮肤甲错;2）次症：头晕耳鸣，乏力消瘦，视力减退，舌质暗有瘀斑、瘀点，脉沉细或细涩，符合1）中2项及2）中2项可诊断为肾虚血瘀证。

1.3 纳入标准 1）具有明确病理诊断的非晚期（I-III期）乳腺癌术后且完成术后辅助化疗的患者;2）符合上述轻度认知障碍诊断标准;3）ECOG评分≤2分;4）符合中医肾虚血瘀证分型标准;5）病程>6个月者;6）近3个月内无放化疗计划者;7）自愿参加临床试验并签署知情同意书。

1.4 排除标准 1）有血管性痴呆、精神疾病及头部外伤者;2）近3个月内有急性脑梗死、急性脑出血等脑血管病史者;3）曾服用特殊药物者;4）有脑转移或其他可能引起认知功能下降的神经系统疾病者;5）文化程度为文盲者;5）有明显的焦虑、抑郁等心理疾病倾向者;7）服用相关可能改善认知的药物（如激素、银杏叶制剂等）者。

1.5 脱落与剔除标准 1）脱落标准：筛选合格并且签署知情同意书的受试者，未完成本研究规定的疗程。2）剔除标准：a.不符合纳入标准，符合排除标准的受试者;b.研究期间未能按照规定时间规定周期用药（用药量不足1/3）或者中途退出者（入组观察时间未超过1/3）者;c.虽按规定方案接受治疗但同时又服用了其他可能对本研究产生影响的药物者。

1.6 治疗方法

1.6.1 观察组 观察组自拟补肾活血方为主，具体处方如下：熟地黄20 g、茯苓15 g、炒白术15 g、牡丹皮20 g、山药15 g、鸡血藤30 g、当归15 g、泽泻10 g、赤芍12 g、川芎15 g、石菖蒲10 g、片姜黄10 g。将上方制成中药颗粒剂（北京康仁堂药业有限公司），每天早晚各1次，1袋/次，温开水冲服。治疗疗程6周。

1.6.2 对照组 对照组安慰剂颗粒（安慰剂由北京康仁堂药业有限公司提供，按中药颗粒的性味以苦味剂及糊精成分配制，味道与上拟方基本相同），服用方法：每天早晚各1次，1袋/次，温开水冲服。治疗疗程6周。2组服药期间均禁服其他具有促智作用的药物。

1.7 观察指标

1.7.1 认知功能 认知功能评定选用FACT-Cog（肿瘤患者的认知功能评估量表）、蒙特利尔认知评价量表（MoCA量表）综合评定。在研究开始时和治疗结束时进行评估，观察周期为6周。FACT-Cog量表是美国西北大学Wagner等[11]开发的专门用于评估肿瘤患者认知功能的量表，李洁等[12]引进了中文版FACT-cog量表，并验证表明该量表在中国乳腺癌患者中应用具有良好的效度和信度，该量表共分为4个维度：感知到的认知障碍、感知到的认知能力、来自其他人的评价以及对生命质量的影响。感知到的认知障碍评分越高代表认知障碍越严重，其他维度评分越低代表认知障碍越轻。MoCA量表目前常应用于血管性痴呆导致的认知功能下降的临床评估中，它可以从认知的多维度进行评价，包括视空间功能、命名能力、注意力、语言表达能力、抽象思维、延迟记忆力以及定向力。评定方法：每份量表要求在10 min内完成。量表总分30分，≥26分为正常。

1.7.2 生命质量 生命质量评定采用QLQ-C30生命质量量表，包括5个功能领域、3个症状领域、6个单一条目和1个总体健康状况领域。评价方法及意义：功能领域得分越高，提示生命质量状况越好;症状子量表得分越高，代表生命质量状况越差。

1.7.3 中医证候 采用中医证候量表测评肾虚证、血瘀证中医症候评分，以其轻重程度量化为0～4分，观察并记录2组患者在研究初始、治疗结束后积分变化情况。积分越高代表症状越明显，积分越低代表症状越轻。

1.8 疗效判定标准 疗效评价标准以MoCA量表为参考[13]：1）显效：评分提高5分以上;2）有效：评分提高3～5分;3）进步：评分提高1～3分;4）无效：治疗前后量表评分变化≤1分。总有效率=（显效+有效）例数/总例数×100%。

1.9 统计学方法 采用SPSS 19.0统计软件对研究数据进行统计分析，计量资料用均数±标准差（±s）表示，样本均采用Kolmogorov Smirnov正态性检验;计数资料用百分比（%）表示，采用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患者中医证候积分比较 治疗前2组患者中医证候评分比较，差异无统计学意义（P>0.05）;治疗后对照组症状评分略有下降（P>0.05）;治疗后观察组中医证候评分明显低于治疗前，且观察组明显低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），说明经中药治疗后可以显著改善患者的血瘀证及肾虚证的证候情况。见表1。

2.2 2组患者QOL-C30量表评分比较 2组患者治疗前QOL-C30生命质量量表得分相似，差异无统计学意义（P>0.05）。治療后2组QOL-C30量表评分均略有下降，差异无统计学意义（P>0.05）;治疗后2组患者评分比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表1。

2.3 2组患者蒙特利尔认知量表比较 治疗前2组患者蒙特利尔量表评分比较，差异无统计学意义（P>0.05）。治疗后对照组蒙特利尔量表评分略高于治疗前，差异无统计学意义（P>0.05），观察组蒙特利尔量表得分明显高于治疗前，差异有显著统计学意义（P<0.05），且观察组得分明显高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。

2.4 2组患者FACT-cog认知量表比较 治疗前2组患者癌症认知功能量表各维度得分相当，2组比较差异无统计学意义（P>0.05），治疗后观察组癌症认知功能量表认知障碍各维度评分明显低于治疗前（P<0.05）。治疗后观察组评分较对照组显著下降（P<0.05），且患者感知到的认知能力、对生命质量影响2个维度中，观察组患者较治疗前均有显著提高，且观察组较对照组有显著提高（P<0.05）。见表2。

2.5 2组患者临床疗效比较 治疗后观察组有效率为63.64%，高于对照组的14.71%，差异有统计学意义（P<0.05）。见表3。

3 讨论

乳腺癌患者化疗后出现认知功能下降，其发生机制比较复杂，与患者的年龄、放化疗不良反应程度以及运动锻炼情况、心理弹性水平等均具有相关性[14]，随着年龄的增长，人体的脑功能会出现退化，而乳腺癌患者接受了放疗、化疗等抗肿瘤治疗，大剂量的放化疗能有效的杀灭肿瘤细胞，但也会损伤患者的神经功能，可能会导致认知功能障碍的发生[15]。在一项有关非药物疗法干预乳腺癌化疗后患者认知功能下降的Meta分析显示，目前常见的治疗手段包括主要包括：认知行为干预，运动体力锻炼，补充替代治疗等，但疗效不明确[16]。本研究通过应用补肾活血中药初步观察中医药治疗化疗认知功能下降的乳腺癌患者，具有一定的临床疗效，值得进一步探索。

中医药在恶性肿瘤的治疗中扮演着重要的角色，在乳腺癌化疗患者的增效与减毒作用方面发挥着不容忽视的作用[17]。中医学对乳腺癌发生发展有独特的认识，乳腺癌中医属“乳岩”，最早记录于东晋葛洪的《肘后备急方》：“痈结坚硬如石，或如大核，色大变，或做石痈不消”，隋·巢元方在其论著《诸病源候论·石痈候》中率先将岩的中医病机归结为气血凝滞，“石痈者，亦是寒气客于肌肉，折于血气，结聚所成。现代中医学也认为乳腺癌的发病与患者的血流不畅、气机失调、瘀血内阻密切相关。血瘀是恶性肿瘤的重要成因，而化疗是加重患者血瘀证的重要因素[18]。临床可见化疗后的患者面色晦暗、唇甲发绀，舌质紫暗，舌下络脉迂张，手术部位疼痛、患侧肢体疼痛[19]，以及记忆力下降等如此种种均为中医血瘀证的临床表现，而在古代历来就有血瘀证导致精神神志改变的记载，如《伤寒论》中“其人善忘者，必有蓄血”，唐容川《血证论》中“凡心有瘀血，亦会健忘”“凡失血家猝得健忘，每有瘀血”，可见血瘀证是导致乳腺癌化疗后患者记忆力下降的关键病机。

此外中医理论认为脑为髓之海，乃为肾精所生充，肾虚脑窍失养，可致记忆力减退，王清任在《医林改错·脑髓说》[20]中指出：“高年无记性者，脑髓渐空”。同时他还指出“脑为髓海又名元神之府，水足髓充，则元神清湛而强记不忘矣，若火炎髓竭，则元神渐昏，未老健忘将成劳损也”。《灵枢·本神》曰：“肾藏精，精舍志，肾盛怒而不止则伤志，志伤则喜忘其前言，说明肾精不足，髓海空虚可导致记忆力下降[21]临床中记忆力下降或痴呆多从肾虚论治，周氏等统计认知障碍性疾病中医证候要素发现，肾虚髓减证是认知障碍疾病中最常见的证型之一，并且这类患者的认知损害程度是最嚴重的。由此可见肾虚、血瘀是乳腺癌患者化疗后认知功能下降的重要病机。基于此，我们将补肾活血法设立为治疗化疗后认知功能下降的治则，本研究拟方以六味地黄汤补肾强髓为主，同时佐以当归、鸡血藤、川芎活血通络，并加味石菖蒲以醒神开窍。

本研究的临床观察结果显示：在认知功能评价中，治疗后观察组患者蒙特利尔量表评分有显著提高（P<0.05），与对照组比较，评分亦显著提高（P<0.05）;治疗后观察组患者FACT-cog量表积分也有明显提高（P<0.05），且较对照组也有显著提高（P<0.05）。治疗后观察组中医证候评分与治疗前及对照组比较，均有明显改善（P<0.05）;治疗前后2组患者QoL-C30量表评分比较，差异无统计学意义（P>0.05）。由此说明，补肾活血中药对乳腺癌患者化疗后认知功能下降有一定的临床疗效，不仅可以降低认知障碍水平，提高认识功能，还可以提高乳腺癌患者认知功能相关的生命质量，并且不良反应轻微。通过中医药治疗可以改善乳腺癌化疗后认知功能下降患者的蒙特利尔量表的评分，对于专门用于评估肿瘤患者认知功能的FACT-cog量表，中医药治疗可以降低受试者自我对认知障碍的感知评分，即可以降低患者认识障碍程度，提高认知功能评分，并能改善患者认知功能相关的生命质量，同时补肾活血中药可以改善患者肾虚血瘀证的证候情况。

本研究纳入的研究病例数不多，今后的临床研究可以开展更大样本量、多中心的临床研究，通过临床研究观察，运用多因素分析，进一步筛选出与认知功能程度密切相关的因素，如年龄、疾病分期、病理分型、治疗方案、化疗周期数等，从而可以预判出较易出现认知功能障碍的乳腺癌人群，及早进行药物干预，本研究初步表明补肾活血中药具有改善乳腺癌化疗后患者记忆功能，提高患者认知功能的作用，可进一步通过动物模型探索其可能的分子机制。

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（2019-03-28收稿 责任编辑：王杨）

基金项目：首都卫生发展科研专项（2018-3-2231）;北京市科技计划项目（Z171100001017254）作者简介：薛娜（1988.02—），女，硕士研究生，主治医师，研究方向：恶性肿瘤中西医结合治疗，E-mail：me1988xuena@126.com