从传播型急性病毒血症的角度思考新型冠状病毒诊疗方案

王智达 张玉华

【摘要】：新型冠状病毒（SARS-CoV-2），高传染性，发病迅速，所有人群易感，目前已席卷全球，不完全统计，全球累计确诊例数破千万，死亡例数超50万。早期以发热、干咳、乏力为主要症状，少数病例很快出现严重并发症导致死亡。目前本病无特效药，以在不同的病程阶段使用不同的氧疗方法为主要干预方式。随着对疾病临床特征、病理改变的深入了解和诊疗经验的积累，为进一步提高治愈率，降低死亡率，结合收治新型冠状病毒感染病例经验，本文将以“病毒血症”的角度看待新型冠状病毒致病过程，并提供诊疗建议，希望由此拓展临床思路，供相关工作者参考。

【关键词】 新型冠状病毒;病毒血症;诊疗;方案

Abstract Novel coronavirus （COVID-19） is highly contagious with rapid onset， and all populations are susceptible. Generally， COVID-19 patients exhibit symptoms of fever， dry cough， and fatigue in the early stage. A few cases developed severe complications that led to death. At present， there is no specific medicine for COVID-19， and the varied oxygen therapy at different stages remains as the primary intervention of this disease. With an in-depth understanding of the clinical characteristics and pathological changes of the disease， this paper will analyze its pathogenic process from the perspective of “viremia”. It also provides insights into the treatment experience to offer novel clinical ideas for the medical staff to further improve the cure rate and reduce the mortality rate.

Keywords COVID-19; viremia; diagnosis and treatment; plan

1 病毒血症的概念

什么叫病毒血症，简单说病毒在机体内局部繁殖后浸人血循环中称病毒血症，大多数病毒感染可发生病毒血症，病毒从血循环向全身扩散最后可侵犯一定的组织器官 （ 靶器官 ），在其中繁殖而引起病理改变，从而产生疾病。产生病毒血症的当时不一定有症状。当病毒在靶细胞繁殖时才出现明显症状，例如天花等出疹病毒的靶器官为皮肤，乙型脑炎和某些引起脑膜炎的病毒的靶器官是中枢神经系统，产生病毒血症后，是否引起严重后果，视病毒的毒力以及有否侵犯致命器官而定[1]。

现在我们已经知道，本次新型冠状病毒通过特异性受体血管紧张素转化酶2（angiotensin i converting enzyme 2，ACE2）进入人体[2]。有研究对ACE2在人体器官组织中，如上呼吸道粘膜、肺、胃肠、皮肤、淋巴结、骨髓、肝脾肾、脑中的表达水平进行检测，结果明确指出ACE2在肺部组织和小肠组织表达最丰富以及ACE2在几乎所有器官的内皮细胞和平滑肌细胞上的表达也很丰富[3]，因此，新型冠状病毒进入血液循环就很容易在体内播散。在临床工作中我们也发现，新型冠状病毒一个特征就是攻击的靶器官是对ACE2有表达器官，其中肺脏属于致命器官，但攻击的靶细胞却是表达ACE2的所有细胞，其中以组织器官上皮细胞为主，尤其是血管内皮细胞相关性明显，少见对其它实质细胞的损坏，这就不可避免的导致血管通透性的改变，并对微循环及凝血功能产生影响。同时实验室检查提示新型冠状病毒致病过程中，会造成免疫损害，并激发炎症反应，后期还可形成多器官功能障碍综合征（MODS）。而最常见的致死原因急性呼吸窘迫综合征（ARDS），可能只是MODS在肺部的表现而已。

2 病原学及流行病学特点

新型冠状病毒属于β属冠状病毒，有包膜，颗粒呈圆形或椭圆形，常为多形性，直径60-140nm。体外分离培养时，新型冠状病毒96小时左右即可在人呼吸道上皮细胞内发现[4]。目前所见主要传染源是病毒感染者，传播途径主要包括呼吸道飞沫及密切接触[4]。

3 病理改变

根据目前尸检公报及相关病理文献，新型冠状病毒导致的病理改变具有系统性、复杂型。

3.1肺脏

肺脏整体呈不同程度的实变[4]。肺泡腔内见浆液、纤维蛋白性渗出及透明膜形成;Ⅱ型肺泡上皮细胞增生显著伴部分脱落;肺泡隔充血、水肿;肺内支气管黏膜部分上皮脱落，腔内可见黏液及黏液栓形成[4]。电镜下支气管黏膜上皮和Ⅱ型肺泡上皮细胞胞质内可见新型冠状病毒颗粒。可见新型冠状病毒在肺部的攻击主要体现在支气管黏膜上皮细胞以及Ⅱ型肺泡上皮细胞，导致它们不同程度的增生、分泌以及脱落，并产生黏液等病理产物以及小气道广泛阻塞，肺泡去功能化。除此之外，病理還可见肺部血管血栓（混合血栓和透明血栓）形成、血栓栓塞，肺组织可见灶性出血、坏死，可出现出血性梗死。肺间质纤维化发生较早[4]，临床影像检查可见范围广。提示肺部存在明显的微循环障碍、凝血功能紊乱、血管壁通透性增加及渗出增多。而上述一系列变化，直接导致气-血屏障功能障碍，血液循环、携氧能力下降，从而造成机体缺氧不可避免。ACE2在急性肺损伤时对肺脏是有保护性作用的[5]，不排除新型冠状病毒对ACE2的占用，使其也失去保护性作用。

3.2脾脏、淋巴结和骨髓

脾脏明显缩小，可见灶性血性和贫血性梗死，脾脏和淋巴结淋巴细胞数量减少、变性、坏死[4]。骨髓三系细胞数量减少[4]。由此可知免疫及造血器官受损。目前解剖及病理可见，除表达ACE2的各种组织器官上皮细胞普遍受到攻击，引起相应的病理改变以外，只有血细胞受到明显影响。外周血流式细胞学检测显示，外周血CD4+和CD8+细胞数量大大减少，而它们的状态却被过度激活，可以部分解释为什么患者产生严重的免疫损害[6]。也表明，在一部分人群中，不能形成有效的抗体。这也是新型冠状病毒的另一个特征，在Ⅰ型干扰素和3型干扰素水平低的同时，趋化因子和IL-6高表达，使得宿主的先天抗病毒免疫能力降低，但同时促进了大量的炎性细胞因子产生[7]。提示免疫功能受限的老年人患病后更加严重，而年轻人会表现出无症状的感染[8]。在临床工作中，我们还发现新型冠状病毒患者存在一定比例的贫血情况，并与病情轻重呈正相关。

3.3心脏和血管

心肌细胞可见变性、小灶性坏死，间质水肿，少数单核细胞、淋巴细胞和（或）中性粒细胞浸润[4]。全身多部位可见血管内膜炎、血栓形成、贫血性梗死（脾、肾、心等）和出血性梗死（肺、肝等）[4]。可知心血管系统中，受到影响的靶细胞，依然是以ACE2的表达为准，主要集中于血管内皮细胞，病理形式为内皮细胞炎性损伤，微循环障碍，凝血功能紊乱等，病变范围广泛。而且治疗新型冠状病毒肺炎（COVID-19）重度以及危重患者最难克服的障碍就是恢复其血管内皮细胞功能[9]。

3.4其他器官

肝脏体积增大，色暗红，肝细胞变性及小灶性坏死;肝血窦充血，微血栓形成;胆囊多呈高度充盈，黏膜上皮脱落[4]。肾小球充血，球囊内见蛋白性渗出物;肾小管上皮变性、脱落;间质充血，少量炎性细胞浸润和纤维增生[4]。肾上腺可见皮质细胞变性，灶性出血及坏死[4]。食管及胃肠管黏膜上皮均不同程度变性及坏死、脱落。脑组织充血、水肿，部分神经元变性、缺血性改变及脱落，少数病例见噬节现象、血管周隙炎细胞浸润和灶性脑梗死;少数病例见脑疝。可见新型冠状病毒的直接攻击均集中于表达ACE2的组织器官上皮细胞，对其它实质细胞影响甚微，却造成了广泛的、明显的细胞损伤、微循环障碍、凝血功能紊乱，这个过程中不可避免再次刺激炎性因子的释放，并进一步损伤血管内皮细胞，形成恶性循环，逐步导致机体各种屏障功能，如气-血屏障、肠屏障、血脑屏障功能障碍或丧失，也成为形成发生MODS的病理基础。

4 临床特点

4.1临床表现

基于流行病学调查，潜伏期1-14天，多为3-7天，符合急性病毒感染的一般规律。以发热、干咳、乏力为主要表现，少数患者伴有鼻塞、流涕、咽痛、肌痛和腹泻等症状。按照病毒血症的角度，上述症状尚处于病毒感染的感染期及播散期，此时病变部位固定，症状单纯且轻，或夹杂部分贫血症状。重症患者多在发病一周后出现呼吸困难/或顽固性低氧血症，严重者可快速进展为ARDS、脓毒性休克、难以纠正的代谢性酸中毒和出现凝血功能障碍及MODS等[4]。提示新型冠状病毒进入靶细胞及靶器官，并大量增殖。

4.1.1

感染新型冠状病毒的孕产妇临床过程與同龄患者相近[4]。部分儿童及新生儿病例症状可不典型，表现为呕吐、腹泻等消化道症状或仅表现为精神弱、呼吸急促[4]。老年人和有慢性基础病者预后较差。从年龄相关、体质相关的因素来看，孕妇、新生儿及儿童的发病率、病重率都要相对低很多，而上述人群的不同之处，就在于拥有更加活跃的造血能力。而老年人的造血能力、免疫力相对最低，慢性病患者免疫力或者血管状态最差。这种天然的群体差异，具有最好的指向性，所以提示改善血细胞异常至关重要，如提高免疫力、纠正贫血等。

4.2实验室检查

4.2.1一般检查

发病早期外周血白细胞总数正常或减少，可见淋巴细胞计数减少，严重者淋巴细胞进行性减少[4]。提示免疫损害在病情进展时会持续存在。部分患者可出现酶学变化，肝酶、肌酸激酶和肌红蛋白增高特异性不高，乳酸脱氢酶（LDH）在新型冠状病毒致病过程中增高的意义，更多是与贫血相关;部分危重者可见肌钙蛋白增高[4]，可能提示心肌细胞损伤，但损伤原因目前无法明确，可能是持续低血氧所致。多数患者C反应蛋白（CRP）和血沉升高，CRP作为急性蛋白，其本身直接参与炎症反应，是一种非特异性炎症标志物，同时CRP升高、贫血、炎症、组织损伤及坏死，均可导致血沉升高，无指向性。因自身免疫、过敏和病毒感染时前降钙素不会升高，用于新型冠状病毒致病过程鉴别诊断具有显著意义;部分病例可见血乳酸增高，乳酸本身是细胞发生无氧代谢的临时产物，乳酸水平升高主要是由血氧匮乏和无氧代谢的增加引起，它反映组织缺氧的水平。同时乳酸过多将使体液呈酸性，直接影响细胞顺利吸收营养和氧气，减弱细胞的正常功能。血乳酸含量与各器官组织的灌注状态及细胞能量代谢情况相关，能较准确的反映患者病情情况，与预后直接相关[10-11]。严重者血浆D-二聚体（D-Dmer）升高[4]，提示凝血功能紊乱，出现高凝状态或弥散性血管内凝血（DIC）。重型、危重型患者常有炎症因子持续升高，为提示可能正在发生全身炎症反应综合征（SIRS）或MODS提供了依据。因炎症因子中白细胞介素-6（IL-6）是诱发“炎症风暴”的重要通路之一。

4.2.2病原学及血清学检查

目前采用RT-PCR或（和）NGS方法在鼻咽、口咽拭子标本检测新型冠状病毒核酸，仍是最常用的筛查方法，但根据尸检结果来看，部分病例死亡前新型冠状病毒核酸检测已经转阴，但其内部器官仍可检出该病毒核酸，提示单纯以咽拭子取样进行核酸检测，作为出院指标或临床治愈评价指标存在不确定性。建议临床普及新型冠状病毒特异性IgM、IgG抗体血清学检查。

4.3胸部影像学

早期表现为多发小斑片影及间质改变，逐渐发展为双肺多发磨玻璃影及浸润影，严重者可出现肺实变，同时影像学表现出肺部病变均从肺外带向支气管、肺门方向进展，亦说明病变的主要病理变化由远端肺泡层面开始。尸检提示新型冠状病毒肺炎（COVID-19）为主要引起深部气道和肺泡损伤为特征的炎性反应[12]，与影像学变化一致。

5 诊断标准

5.1疑似病例

在目前形式下，进行充分的流行病学史调查，及时的新型冠状病毒核酸和特异性抗体检查，不难排除疑似病例。

5.2确诊病例

疑似病例同时具备以下病原学或血清学证据之一者：

①新型冠状病毒核酸阳性;

②病毒基因测序，与已知的新型冠状病毒高度同源;

③血清新型冠状病毒特异性IgM抗体和IgG抗体阳性;血清新型冠状病毒特异性IgG抗体由阴性转为阳性或恢复期较急性期4倍及以上升高。

6 临床分型及治疗原则

可考虑按照传播型急性病毒血症的致病过程进行临床分型：感染期，播散期，增殖期，重症及危重期，恢复期。

6.1 感染期

①无症状或临床症状轻微;②影像学未见肺炎表现;③实验室检查无明显异常。④治疗原则：保证休息，充足睡眠，保暖，适度锻炼，禁食生冷。

6.2播散期及增殖期

①无症状或有明确发热、干咳、胸闷、乏力、肌痛、腹泻等症状;②影像学可见肺炎表现;③实验室检查可见CRP、LDH、D-Dmer升高，外周血白细胞正常或减少，淋巴细胞计数减少，贫血。④治疗原则：保证休息，充足睡眠，保暖，酌情适度锻炼，禁食生冷;根据年龄及基础病情况，给予吸氧、提高免疫力、纠正贫血、保证营养、改善微循环、抗凝和（或）抗血小板治疗（比如小剂量肝素及阿司匹林），对症及支持治疗，完善其他相关检查。

6.3 重症及危重期

①重症[4]期：出现气促，RR≥30次/分;静息状态下，指氧饱和度≤93%;动脉血氧分压（PaO2）/吸氧浓度（FiO2）≤300mmHg（1mmHg=0.133kPa）;②影像学可见明显肺炎表现或24-48小时内病灶存在明显进展;③实验室检查提示外周血淋巴细胞进行性下降，持续贫血，外周血炎症因子如IL-6、CRP进行性上升，乳酸进行性升高。④危重[4]期：出现呼吸衰竭，需要机械通气;出现休克;合并其他器官功能衰竭。⑤治疗原则：保证休息，充足睡眠，保暖，禁食生冷;根据年龄及基础病情况，给予氧疗、提高免疫力、纠正贫血、保证营养及热量、补充多元维生素、改善微循环、抗凝和（或）抗血小板、保护血管内皮（使用血管活性药物），以及相应的抗炎等对症及支持治疗，完善其他相关检查;危重期患者应尽早收入ICU，并积极防治并发症，预防继发感染，及时进行器官功能支持。

6.4 恢复期

①生命体征稳定;发热等不适症状缓解>3天;②影像学显示肺部病变改善;③实验室相关检查趋于正常。④治疗原则：保证休息，充足睡眠，保暖，适度锻炼，禁食生冷;根据年龄及基础病情况，酌情调整用药。

7讨论

通过上述内容分析，新型冠状病毒发动一场针对人类免疫系统的战争，通过感染特异性受体ACE2进入人体，在血液中迅速播散，形成“毒血症”，损害人体免疫、造血功能并诱导炎性因子过度释放和激活的同时，“攻击”几乎所有组織器官的上皮细胞，与此同时造成微循环功能障碍、凝血功能紊乱，血液循环、携氧能力下降，各种屏障功能丧失作用，组织缺血缺氧，最终将导致内环境破坏及其它实质细胞代谢障碍，表现出严重并发症如ARDS及SIRS（或）MODS导致死亡。所以，在目前无特效药的情况下，临床治疗的重点应放在通过现有药物干预病理过程，如提高免疫力、纠正贫血、改善微循环、抗凝和（或）抗血小板、保护血管内皮、适当抗炎等治疗方法上，尽最大可能延缓和阻断严重并发症为治疗目的，为人体免疫系统恢复争取足够的时间。而且上述干预方式应该尽早介入病程，甚至是全程干预，这样做不仅会有效降低医疗成本，也为开放式治疗提供可行性参考。每一项干预方式在不同个体中都可能产生意想不到的临床效果。当然在多种方式联合干预的同时，也应该开发针对性较强的方法，如针对炎症因子过度释放和激活而导致“炎症风暴”的过程，已有相关的研究及临床实践，并取得可观效果，因“炎症风暴”目前被认为是导致新型冠状病毒致病时病情进展和突然加重的直接因素，而其中IL-6是“炎症风暴”级联反应的关键因子之一，在本病中也表现出活跃性，因此有团队在对重症及危重期患者使用托珠单抗阻断IL-6信号通路的治疗中，已证明是有效方法之一，并将相关成果发表于《美国科学院院报》。疫苗可能是对抗新型冠状病毒的终极手段，也有相关科研机构及团队在努力研制，目前已知的中国工程院院士陈薇团队，利用腺病毒Ad5为载体的新型冠状病毒疫苗，在Ⅰ期临床实验中取得令人可喜的结果，显示出了免疫原性和人体耐受性，相关内容已发表于《柳叶刀》。综上关于新型冠状病毒致病性，完全可以从“病毒血症”的角度剖析其过程，并通过不同的环节或节点，制定相关的、合理的、可操作性的、有针对性的综合诊疗方案，以争取更加积极可行的群体治疗效果。

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