母孕期应激与子代精神分裂症关系队列研究的Meta分析

张丹，贾宏学，刘欣，张赛赛，张云淑，张丽丽，栗克清*

精神分裂症的病因及发病机制一直以来不是十分清楚，目前倾向于是由神经发育性障碍引起的[1]，其发生似乎源于多重因素的相互作用，包括遗传易感性和社会环境因素[2]。HALES等[3]在20世纪90年代提出了成人疾病的发育起源学说，此学说目前已被广泛接受并成为当前国际研究的热点之一。现有研究认为精神分裂症起始于围生期，在青春后期或成年早期出现的精神疾病表现不是疾病的开始而是疾病中后期的表现[4]。目前，母孕期应激和子代精神分裂症关系的相关研究已有很多，但对于母孕期应激是否为子代精神分裂症的独立危险因素依然存在不同结果。本文利用国内、外公开发表的关于母孕期应激与子代精神分裂症关系的队列研究进行Meta分析，探索母孕期应激是否为子代精神分裂症发病的危险因素。

1 研究方法

1.1 文检检索策略 以“prenatal exposure delayed effects”“life experiences”“offspring，adult”“late effects，prenatal exposure”“schizophrenias”“schiz ophrenia”“disorder，schizophrenic”“schizophrenic disorder”“dementia praecox”“母孕期”“围产期”“后代”“应激事件”“灾难”“精神分裂症”为关键词，检索Medline、EMBase、PubMed、中国知网（CNKI）、中国科技期刊数据库、中国生物医学数据库（CBM）、维普网、万方数据知识服务平台等数据库。搜索文献的主题词与关键词可自由组合，另外相关文献的引文文献也被纳入检索。检索时间范围为数据库建库至2019年5月。

1.2 文献纳入及排除标准 纳入标准：（1）分组：应激组为母孕期经历应激事件的人群，对照组为母孕期未经历应激事件的人群；（2）研究对象：纳入符合国际疾病分类（ICD）、精神障碍诊断与统计手册（DSM）、中国精神疾病分类和诊断标准（CCMD）的诊断系统的精神分裂症患者[5-11]；（3）队列研究。排除标准：（1）对研究对象施加其他干预措施；（2）研究对象资料不全；（3）同一课题组对相同人群的研究；（4）文献质量不合格。

本研究价值：

本研究通过纳入13篇样本量较大的关于母孕期应激与子代精神分裂症的队列研究发现，母孕期经历应激可能使子代精神分裂症发病率增加，且无论是长期应激还是短期应激均可以使子代精神分裂症发病率增加，但对于不确定应激时间长短的应激是否能增加子代精神分裂症发病率尚不明确。

1.3 质量评估与数据提取 由两名研究者对文献进行资料提取，后进行交叉核对，如有分歧，讨论解决或由第3位研究者裁决。记录的数据包括：应激的种类、题目、第一作者、应激事件、应激时间、发表时间、研究对象例数、诊断标准、孕期时间等。采用改良纽卡斯-渥太华质量评价表（NOS）评估纳入文献的质量，包括应激组与对照组的选择、可比性、暴露，根据评分结果筛选文献，当评分结果≥5分时纳入本研究[12]，另外一些丢失所需信息或信息叙述不清的文献被剔除。

1.4 统计学方法 采用RevMan 5.3软件进行Meta分析，采用State 15.0软件进行发表偏倚Egger's检验。首先采用χ2检验分析纳入文献的异质性；采用I2以及P值检验纳入文献间有无统计学异质性，若I2≤50%且P＞0.1说明纳入文献不存在统计学异质性，选择固定效应模型进行Meta分析，否则选择随机效应模型进行Meta分析。定性资料采用RR值为效应指标，各效应量均为点估计值及其95%CI。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献检索结果 共检出1 054篇文献，经EndNote X6文献管理软件去重593篇后剩余461篇。通过进一步的阅读题目和摘要，去除明显不符合纳入标准的文献434篇。剩余的27篇文献中8篇文献对象不符、5篇干预措施不符、5篇信息叙述不清。从引文文献中获取4篇文献，最终共纳入13篇文献[13-25]，文献筛选流程见图1。

2.2 文献基本特征及质量评估 13篇文献[13-25]，应激种类包括：战争、饥荒、洪水、恐怖袭击、直系亲属的缺失/患病、不情愿的妊娠。文献发表时间1978—2019年，根据母孕期应激事件发生期限，可分为短期应激、长期应激、不确定应激时间长短。短期应激包含荷兰二战[17]、以色列6日战争[18]、赎罪日战争[19]、核弹[22]、荷兰洪水[25]，长期应激包含柳州饥荒[13]、芜湖饥荒[14]、荷兰饥荒[15]、不情愿的妊娠[16]、直系亲属的缺失/患病[21，23]，不确定应激时间长短包含中日战争[20]、恐怖袭击[24]。文献基本特征及NOS质量评估情况，详见表1。

2.3 Meta分析结果 13篇文献[13-25]报道了母孕期经历应激时子代精神分裂症发病情况，共纳入3 342 829例研究对象，行异质性检验，各文献存在统计学异质性（I2=91%，P＜0.000 01），选择随机效应模型进行Meta分析，结果显示，应激组子代精神分裂症发病率高于对照组，差异有统计学意义〔RR=1.43，95%CI（1.17，1.73），P=0.000 01，见图 2〕。

2.4 母孕期经历的应激时间对子代精神分裂症发病率的影响

2.4.1 母孕期经历短期应激时应激组与对照组子代精神分裂症发病率比较 5篇文献[17-19，22，25]报道了母孕期经历短期应激时子代精神分裂症发病情况，共纳入943 746例研究对象，行异质性检验，各文献不存在统计学异质性（I2=0，P=0.46），选择固定效应模型进行Meta分析，结果显示，母孕期经历短期应激时应激组子代精神分裂症发病率高于对照组，差异有统计学意义〔RR=1.10，95%CI（1.01，1.20），P=0.03，见图 3〕。

图1 文献筛选流程图Figure 1 Flower chart for literature screening

表1 纳入研究基本信息及文献质量评价Table 1 Information and quality of studies included

2.4.2 母孕期经历长期应激时应激组与对照组子代精神分裂症发病率比较 6篇文献[13-16，21，23]报道了母孕期经历长期应激时子代精神分裂症发病情况，共纳入1 829 087例研究对象，行异质性检验，各文献不存在统计学异质性（I2=25%，P=0.24），故选择固定效应模型进行Meta分析，结果显示，母孕期经历长期应激时应激组子代精神分裂症发病率高于对照组，差异有统计学意 义〔RR=1.69，95%CI（1.58，1.80），P＜0.000 01，见图4〕。

2.4.3 母孕期经历不确定应激时间长短时应激组与对照组子代精神分裂症发病率比较 2篇文献[20、24]报道了母孕期经历不确定应激时间长短时子代精神分裂症发病情况，共纳入569 996例研究对象，行异质性检验，各文献存在统计学异质性（I2=95%，P＜0.000 1），故选择随机效应模型进行Meta分析，结果显示，不确定应激时间长短时应激组与对照组子代精神分裂症发病率比较，差异无统计学意义〔RR=1.53，95%CI（0.58，4.01），P=0.39，见图5〕。

2.5 发表偏倚 应用State软件进行Egger's检验，结果显示，漏斗图左右基本对称，无发表偏倚（t=0.79，P=0.79，见图6）。亚组分析由于纳入文献数量较少，并未做发表偏倚分析。

3 讨论

图2 母孕期应激组与对照组子代精神分裂症发病率比较森林图Figure 2 Forest plot of the incidence of offspring schizophrenia between maternal stress group and control group

图3 母孕期经历短期应激时应激组与对照组子代精神分裂症发病率比较的森林图Figure 3 Forest plot of the incidence of offspring schizophrenia between prenatal maternal exposure to short-term stress subgroup and control group

既往研究发现暴露于母孕期应激与非暴露组的RR值较小，对于研究样本量要求较大[17-18，21，25]，因此纳入大样本的Meta分析可以减少样本量对结果的影响。且既往分析母孕期应激与子代精神分裂症的Meta分析较少，其中SELTEN等[19]在以色列6日战争与赎罪日战争对于子代精神分裂症的影响研究中，将文章得出的结果与另外4篇文献进行Meta分析，由于纳入文献较少且未进行亚组分析，并未得出母孕期经历地震与子代精神分裂症相关的结论。本文纳入经质量评估后筛选出的研究水平较高的13篇文献，分析暴露于母孕期应激环境下与子代精神分裂症发病关联程度。

图4 母孕期经历长期应激时应激组与对照组子代精神分裂症发病率比较的森林图Figure 4 Forest plot of the incidence of offspring schizophrenia between prenatal maternal exposure to long-term stress subgroup and control group

图5 母孕期经历不确定应激时间长短时应激组与对照组子代精神分裂症发病率比较的森林图Figure 5 Forest plot of the incidence of offspring schizophrenia between prenatal maternal exposure to uncertain period of stress group and control group

图6 母孕期应激组与对照组的13篇文献的漏斗图Figure 6 Funnel plot of the publication bias of 13 cohort studies about prenatal maternal exposure to adverse life events and offspring schizophrenia

本研究共纳入3 342 829例研究对象，来探讨母孕期应激与子代精神分裂症可能存在的关联。Meta分析结果表明，母孕期经历应激时子代发生精神分裂症风险增高，与柳州饥荒[13]，芜湖饥荒[14]，荷兰饥荒[15]，直系亲属的缺失/患病[21，23]研究得出的结论相似。另有一些研究得出了不同的结果，在母孕期经历赎罪日战争[19]、荷兰洪水[25]研究中由于纳入样本量较少，未发现母孕期经历应激与子代精神分裂症发生有关。有研究表明，接触应激的强度、持续时间给人们带来精神压力或创伤不同[26]。按照应激持续时间进行亚组分析后，母孕期经历短期应激对于子代患精神分裂症影响较小（RR=1.10），这与荷兰二战[17]研究结果类似。在一项经历唐山地震的子代对照研究中，暴露组子代精神分裂症发病率（1.6%）高于对照组（0.2%，P=0.006）[27]，本研究结果与之有一定差异。母孕期经历长期应激对子代患精神分裂症影响较大（RR=1.69），此结论与柳州饥荒[13]，芜湖饥荒[14]，荷兰饥荒[15]研究结果相似，而一项研究母孕期抑郁与子代精神分裂症发病研究中未得出差异性结果[28]。在不能确定应激作用时间的2篇文献中，RR值为1.53，但异质性较高，异质性来源可能与不同应激时间、强度有关。分析文献之间差异性结果来源可能是不同应激种类对孕妇造成影响不同，或同一种应激强度对不同人体造成影响不同。现有文献只有MYHRMAN等[16]使用量表确定母孕期受应激影响大小。母孕期经历不同应激强度与子代精神分裂症发病相关性有待进一步证明。

母孕期应激对子代精神分裂症发病造成影响的不同解释包括社会心理因素和神经生物因素。在社会心理因素中父母的心理健康状况不佳会增加孩子精神疾病患病风险[29]。在战争老兵和大屠杀幸存者的子代证据中表明父母的创伤后应激障碍和孩子的心理健康问题有关[30]。在丹麦的难民中发现父母的创伤后应激障碍显著增加了子代患精神疾病的风险（RR=1.49）[31]。这些研究都表明家庭心理压力对子代的精神健康起到了重要作用。在神经生物因素中，母孕期应激可影响下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴，降低子宫动脉阻力及多巴胺和血清素水平，增加糖皮质激素和皮质醇水平，影响子代行为、神经发育和信号通路[32]。产前应激通过去甲肾上腺素的升高介导的子宫动脉阻力增加的影响，限制了子宫的血液流动，从而限制了胎儿的氧气和营养供应导致了子代发生神经发育异常[33]。

按照神经心理发育模式来解释，子代精神分裂症患者可能需要将母孕期心理社会事件纳入远程风险因素，独立于传统风险因素。即使在出生前就存在的压力，也可能直接作用于子代，作为影响孩子异常行为的标志。

综上所述，母孕期经历应激事件可能使子代发生精神分裂症风险增高，且经历长期应激事件对于子代患精神分裂症影响较大，经历短期应激事件对于子代患精神分裂症影响较小。

本文无利益冲突。

本研究局限性：

（1）在纳入文献中没有直接表明母孕期经历灾难是否会造成应激，以及重大事件后的应激程度，这可能与子代发生精神分裂症有更直接的因果关系。（2）由于应激刺激并不单一，饥荒以及核弹爆炸对母孕期影响除应激因素外还包含营养不良以及辐射带来的负面影响，且慢性饥饿作为一种应激源，在慢性不可预知应激模型的基础研究中广泛应用。（3）不同研究中对孕期定义不同，且不同人的孕期、不同孕晚期时长均有相应的差异。（4）在纳入的部分研究中应用了回顾性队列研究方法，而回顾性队列研究中人口学资料依赖于相关部门公布的数据，以及医院或数据库中记载的病人信息，可能会有部分数据信息不全。