氯雷他定联合A型肉毒毒素治疗变应性鼻炎的疗效观察

蒙逖航 黄浩 马聪

【摘要】 目的 观察氯雷他定联合A型肉毒毒素（BTX-A）治疗变应性鼻炎（AR）的疗效。方法 80例常年性持续性中-重度AR患者， 随机分为治疗组和对照组， 各40例。治疗组给予口服氯雷他定+鼻腔黏膜下注射BTX-A治疗， 对照组给予口服氯雷他定+鼻腔黏膜下注射等容量生理盐水治疗。比较两组患者的临床疗效、症状评分及不良反应发生情况。结果 治疗组总有效率为82.5%（33/40）， 高于对照组的60.0%（24/40）， 差异具有统计学意义（P<0.05）。治疗后， 两组患者的鼻塞、鼻痒、打喷嚏、流涕单个症状评分及症状总评分均低于本组治疗前， 且治疗组鼻痒、打喷嚏单个症状评分及症状总评分分别为（1.23±0.66）、（1.30±0.72）、（4.63±1.41）分， 均低于对照组的（1.57±0.71）、（1.70±0.79）、（5.70±1.54）分， 差异均具有统计学意义（P<0.05）;两组患者治疗后的鼻塞、流涕单个症状评分比较， 差异均无统计学意义（P>0.05）。两组不良反应发生率比较， 差异无统计学意义（P>0.05）。结论 氯雷他定联合BTX-A治疗AR安全有效， 鼻内注射BTX-A有望成为治疗AR的新手段之一， 值得进一步研究。

【关键词】 变应性鼻炎;A型肉毒毒素;氯雷他定;疗效

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2020.20.005

【Abstract】 Objective   To observe the efficacy of loratadine combined with botulinum toxin A （BTX-A） in the treatment of allergic rhinitis （AR）. Methods   A total of 80 patients with moderate-to-severe persistent AR were randomly divided into treatment group and control group， with 40 cases in each group. The treatment group was treated by oral loratadine + subnasal injection of BTX-A， and the control group was treated by oral loratadine + subnasal injection of equal volume of normal saline. The clinical efficacy， symptom score and occurrence of adverse reactions were compared between the two groups. Results   The total effective rate of the treatment group was 82.5%（33/40）， which was higher than that of the control group 60.0%（24/40）， and the difference was statistically significant （P<0.05）. After treatment， the nasal obstruction， itching， sneezing and runny nose score and total score of the two groups was lower than those before treatment， and the itching， sneezing and total score of the treatment group was （1.23±0.66）， （1.30±0.72） and （4.63±1.41） points respectively， which was lower than that of the control group （1.57±0.71）， （1.70±0.79） and （5.70±1.54） points， and the difference was statistically significant （P<0.05）. After treatment， there was no statistically significant difference in the nasal obstruction and runny nose score between the two groups （P>0.05）. There was no statistically significant difference in incidence of adverse reactions between the two groups （P>0.05）. Conclusion   Loratadine combined with botulinum toxin A is safe and effective in the treatment of AR， and intranasal injection of BTX-A is expected to become a new treatment strategy for AR.

【Key words】 Allergic rhiniti; Botulinum toxin A; Loratadine; Efficacy

變应性鼻炎（allergic rhinitis， AR）是主要由免疫球蛋白E（immunoglobulin E， IgE）介导的以鼻塞、鼻痒、发作性喷嚏、流清涕为主要症状的鼻黏膜变态反应性炎症。AR是常见病、多发病， 治疗困难， 世界范围内AR的防治负担都日益加重[1]。近年有文献报道鼻腔内使用肉毒毒素（botulinum neurotoxin， BoNT）对AR具有较好的治疗有效性和安全性[2]。BoNT能抑制乙酰胆碱释放从而降低副交感神经兴奋性， 也作用于感觉神经抑制P物质（SP）等释放， 因而能缓解AR症状。BoNT有多个血清型， 其中A型肉毒毒素（botulinum toxin type A， BTX-A）应用最广。目前国内BTX-A治疗AR的研究不多。氯雷他定为抗组胺药， 可抑制、缓解AR患者鼻痒、打喷嚏、流清涕等症状， 单独用药对部分AR患者疗效欠佳， 联合用药有可能提高疗效。本研究对确诊AR患者， 予口服氯雷他定联合鼻内注射BTX-A治疗， 通过分析治疗前后患者症状评分来评估口服氯雷他定联合鼻内注射BTX-A对AR的临床疗效。报告如下。

1 资料与方法

1. 1 一般资料 选取2019年1～12月本院耳鼻咽喉科门诊确诊的成年人常年性持续性中-重度AR患者80例， 按随机数字表法分为对照组和治疗组， 各40例。本研究經本院伦理委员会讨论通过并备案， 所有入选患者清楚和理解本研究的目的、方法和意义并签署了相关知情同意书。

1. 2 纳入及排除标准

1. 2. 1 纳入标准 入选病例符合AR诊断和治疗指南 [3]， 确诊为常年性持续性中-重度AR。具体包括：具鼻痒、清涕、鼻塞、喷嚏等临床症状2项以上， 常年性发作， 出现症状天数>4 d/周， 症状持续时间>1 h/d;可伴有结膜充血、眼痒等眼部症状;体检见鼻黏膜苍白、水肿， 鼻腔较多清涕等;变应原皮肤点刺试验结果阳性， 或同时血清特异性IgE阳性。

1. 2. 2 排除标准 伴有化脓性鼻窦炎、严重哮喘、阿司匹林耐受不良等疾病;近期鼻部手术史;重症肌无力、严重心肝肾等脏器功能障碍者。

1. 3 方法 两组患者均予口服氯雷他定片（上海先灵葆雅制药有限公司， 国药准字H10970410， 规格：10 mg/片）， 10 mg/次， 1次/d， 连服14 d。同时， 治疗组双侧鼻腔各注射12 U的BTX-A（商品名：衡力， 兰州生物制品研究所有限责任公司， 国药准字S10970037， 规格：50 U/支）， 使用1.25 ml生理盐水稀释后， 使用胰岛素针抽取0.3 ml稀释液使用。对照组双侧鼻腔各注射生理盐水0.3 ml。两组注射部位、注射方式相同。鼻腔黏膜表面麻醉后， 鼻内镜直视下， 采用鼻腔黏膜下注射的方式给药， 注射部位在双侧中鼻甲后端鼻腔外侧壁蝶腭神经节附近。均仅注射1次， 于干预开始第1天注射。

1. 4 观察指标及判定标准 比较两组患者的临床疗效、症状评分及不良反应发生情况。临床疗效采用症状计分法[3， 4]， 具体如下：打喷嚏（一次连续喷嚏个数）：3～5个， 记为1分;6～10个， 记为2分;≥11个， 记为3分。流涕（每日擤鼻次数）：≤4次， 记为1分;5～9次， 记为2分;≥10次， 记为3分。鼻塞：有意识吸气时感觉， 记为1分;间隙性或交互性， 记为2分;几乎全天用口呼吸， 记为3分。鼻痒：间断， 记为1分;蚁行感， 但可忍受， 记为2分;蚁行感， 难忍， 记为3分。疗效判定标准：各单个症状记分和为症状总评分;计算方法：（治疗前总评分-治疗后总评分）/治疗前总评分×100%。减分率≥66%为显效， 减分率26%～65%为有效， 减分率≤25%为无效。总有效率=（显效+有效）/总例数×100%。在干预前及干预后14 d（第15天）两个时间节点进行症状评分。

1. 5 统计学方法 采用SPSS25.0统计学软件进行统计分析。计量资料以均数±标准差（ x-±s）表示， 采用t检验;计数资料以率（%）表示， 采用χ2检验。P<0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2. 1 两组疗效比较 治疗组总有效率为82.5%（33/40）， 高于对照组的60.0%（24/40）， 差异具有统计学意义（P<0.05）。见表1。

2. 2 两组治疗前后各单个症状评分及症状总评分比较 治疗前， 两组患者的鼻塞、鼻痒、打喷嚏、流涕单个症状评分及症状总评分比较， 差异均无统计学意义（P>0.05）。治疗后， 两组患者的鼻塞、鼻痒、打喷嚏、流涕单个症状评分及症状总评分均低于本组治疗前， 且治疗组鼻痒、打喷嚏单个症状评分及症状总评分分别为（1.23±0.66）、（1.30±0.72）、（4.63±1.41）分， 均低于对照组的（1.57±0.71）、（1.70±0.79）、（5.70±1.54）分， 差异均具有统计学意义（P<0.05）;两组患者治疗后的鼻塞、流涕单个症状评分比较， 差异均无统计学意义（P>0.05）。见表2。

2. 3 两组不良反应发生情况比较 治疗组发生注射部位出血6例（15.0%）， 注射区疼痛7例（17.5%）， 嗜睡3例（7.5%）， 不良反应发生率为40.0%;对照组发生注射部位出血4例（10.0%）， 注射区疼痛4例（10.0%）， 嗜睡5例（12.5%）， 不良反应发生率为32.5%。两组不良反应发生率比较， 差异无统计学意义（χ2=0.487， P=0.485>0.05）。注射部位出血采取延长出血点按压时间或填压明胶海绵后出血停止;注射区疼痛、嗜睡未作特殊处理， 均自行缓解。80例患者中均未发现其他不良反应。

3 讨论

控制环境、药物治疗、免疫治疗及健康教育是当前AR的治疗原则。近年包括神经阻断术在内的AR外科治疗也受到部分学者的重视。氯雷他定为二代抗组胺药， 为AR一线治疗用药， 可选择性拮抗外周H1受体， 从而缓解AR鼻痒、打喷嚏、流清涕等症状。因AR发病机制复杂单用抗组胺药对部分AR患者常达不到最佳疗效， 往往需要联合用药以提高治疗效果。

BoNT是一种细菌外毒素， 由肉毒梭状芽孢杆菌生长繁殖过程中产生。根据其抗原性不同可分为A、B、C、D、E、F、G、H共8种血清型， 其中A型（BTX-A）毒力最强且最稳定， 发挥作用最为持久， 同时易于制备和保存， 目前临床应用最为广泛。目前BTX-A应用在多个临床领域， 包括：运动障碍病、痉挛状态、自主神经功能障碍和疼痛相关疾病等。在耳鼻咽喉科BTX-A现主要应用在痉挛性发声障碍、部分声带慢性炎性病变、耳鸣等方面。BTX-A治疗疾病机制为作用于突触小体相关蛋白25（SNAP-25）， 影响突触囊泡与突触前膜融合， 从而抑制副交感神经的乙酰胆碱释放， 阻断副交感神经的反射， 使得腺体分泌减少、黏膜充血减轻;还可以作用于感觉神经， 通过抑制如SP、降钙素基因相关肽（CGRP）和谷氨酸等物质的释放而有效地抑制变应性炎症反应。当在中鼻甲后端鼻腔外侧壁黏膜下注射BTX-A后， 药物在黏膜局部弥散， 经过该处的鼻后上神经、鼻后下神经、副交感神经等神经末稍的神经递质的释放被抑制， 鼻黏膜敏感性降低， 肥大细胞脱颗粒减少， 腺体分泌减少， 血管扩张充血减轻， AR的症状、体征得以控制。

国外学者在2003年首次利用BTX-A治疗AR患者， 并进行了一项随机双盲对照临床研究， 发现双侧鼻腔注射BTX-A可明显改善AR鼻部症状， 作用持续时间约8周[5]。后来， 学者Yang等[6]将39例AR患者随机分为BTX-A组、激素组、生理盐水对照共三组， 鼻腔局部使用BTX-A和激素， 发现BTX-A能明显缓解AR的症状， 在疗效持续性上优于激素， BTX-A的疗效约可维持20周。再后来， 有学者对比了鼻内注射BTX-A与口服西替利嗪片治疗AR的临床疗效， 结果提示两者控制AR症状的疗效相当， 患者鼻塞、鼻痒、流涕、喷嚏以及生活质量评分均较治疗前有明显改善， 两组疗效无统计学差异。但BTX-A组出现副作用比西替利嗪组少， BTX-A组出现的副作用有鼻腔干燥（4%）及鼻出血（4%）， 而西替利嗪组副作用有嗜睡（44%）和视力模糊（4%）[7]。最近， Zand等[8]选取30例对常规治疗效果不佳的AR患者， 在中鼻道放置肉毒毒素浸润的明胶海绵， 结果发现患者的鼻炎相关症状明显缓解。国内刘莉等[9]将30只SD大鼠随机分为AR组、干预组和对照组， 干预组以BTX-A浸润的盐水棉条作双侧鼻腔局部填塞， 统计分析了各组大鼠行为学、组织病理学改变， 同时检测了干扰素-γ（IFN-γ）、 白细胞介素-4（IL-4）及鼻黏膜血管活性肠肽/垂体腺苷酸环化酶激活多肽（VIP/PACAP）的表达， 结果示BTX-A能抑制VIP/PACAP的释放， 改善AR大鼠鼻黏膜的病理学改变， 减轻AR大鼠鼻塞、清水涕、鼻痒症状。目前国内少有BTX-A在人体治疗AR的临床研究报告。作者本次研究显示BTX-A能增加氯雷他定对AR症状的控制效果。BTX-A抑制了神经递质的释放， 使鼻黏膜感觉神经敏感性降低， SP等分泌的减少也不利于肥大细胞脱颗粒， 副交感神经兴奋性降低使得鼻黏膜血管扩张减轻腺体分泌减少， 加上氯雷他定的抗组胺效能， 两药合用产生协同和加强作用， AR的症状、体征得到更好的控制。但单用BTX-A对AR的疗效尚未探讨， 有待今后的研究。

BTX-A的作用是可逆的， 通常使用后3～7 d起效， 2周左右达到最大效应。随着BTX-A的逐渐降解失活， 突触功能恢复， 神经抑制作用会逐渐消失， BTX-A对突触影响持续时间大约是3～6个月[10， 11]。据此推测BTX-A对AR症状的持续控制时间与此时间相仿， 这有待今后验证。BTX-A产生的药物性去神经作用与近年开展的翼管神经切断术、鼻后神经切断术等造成的去神经作用特点不同， 前者是可逆的， 且容易实现， 门诊就可以实施， 可以重复用药， 患者更愿意接受。BTX-A与上述手术对AR的控制效果还没有研究比较， 也没有相关的文献资料， 有待今后的研究。

BTX-A具剧毒， 成人中毒剂量约2600～3000 U[10， 11]。

对不同AR个体， BTX-A最优剂量还没有确定， 本研究BTX-A治疗用量是参考文献 [12] 和产品说明书（修订日期：2011年9月21日）后， 在考虑有效性和安全性原则下综合确定的。AR治療中所使用的BTX-A剂量远低于中毒剂量， 因而不存在中毒风险。除了少数患者注射区疼痛、量少且短暂的局部出血外， 本研究没有观察到软腭运动障碍、眼干、鼻干等其他不良反应。

综上所述， 氯雷他定联合BTX-A治疗AR安全有效， 鼻内注射BTX-A简单、方便， 可在门诊进行， 有望成为治疗AR的新手段之一， 值得进一步研究。

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[收稿日期：2020-04-09]