颅内孤立性纤维瘤2例并1例肺转移

于炳文 陈莉军 魏 祎 郭 超 金 明

(甘肃省人民医院神经外科，兰州 730000)

颅内孤立性纤维瘤(intracranial solitary fibrous tumor，ISFT)是颅内少见的局灶性生长的梭形细胞肿瘤。目前多数观点认为孤立性纤维瘤起源于间叶细胞，虽然中枢神经系统的脉管、脑脊髓膜等均起源于间叶组织，但因颅内间叶细胞相对较少，文献提及中枢神经系统的孤立性纤维瘤很少，多为个案或小宗报道，术前易误诊为不典型性脑膜瘤。本文报道2例颅内孤立性纤维瘤，并复习相关文献，从影像学、病理学、转移倾向等方面进行总结。

1 临床资料

例1，女，66岁，持续性后枕部疼痛2个月伴明显恶心呕吐，左侧肢体肌力减弱，2015年3月入院。头颅CT提示右侧枕部不规则低密度水肿区，部分呈脑脊液密度，其内见等密度肿块，颅骨骨质正常。头颅MR平扫及增强扫描(图1A～C)提示右侧枕部可见不规则团块状病变，5.1 cm×3.6 cm×3.5 cm，T1WI呈混杂等低信号，病灶内可见多发点状短T1短T2信号影，病灶周围可见脑脊液信号环绕，增强后病灶前份可见囊性病灶，囊壁强化不明显，病灶与小脑幕关系密切，可见明显脑膜尾征。术前考虑为不典型性脑膜瘤，行开颅颅内肿瘤切除术(右侧枕叶)。术中见骨瓣板障内侧与硬脑膜粘连严重，部分受肿瘤侵蚀。沿肿瘤边缘分离肿瘤实体，见肿瘤组织包膜完整，边界清楚，并与窦汇、横窦侧粘连，质韧，色灰白，血供丰富。肿瘤瘤体完全切除，手术过程顺利，术后无明显并发症发生，术后12天日常生活能力(Activity of Daily Living，ADL)分级Ⅰ级，出院。术后病理(图1D)：(右侧枕叶)梭形细胞肿瘤，束状、编织状排列，核卵圆形或杆状，染色质细，核仁不明显，分裂象罕见，胞浆中等量粉染，间质见数量丰富的薄壁血管，呈血窦或鹿角样；免疫组化：胶质纤维酸性蛋白(GFAP)(-)，上皮膜抗原(EMA)(-)，波形蛋白(Vimentin)(+)，S-100(-)，孕激素受体(PR)(-)，Ki-67阳性指数0～2%，CD34(+)，P53(-)，BCL-2(+)，平滑肌动蛋白(SMA)(-)，CD99(弱+)。诊断孤立性纤维性肿瘤。术后头痛及恶心呕吐症状均消失，随访3年，ADL分级0级，术后3个月及术后1年复查头颅MR平扫及增强未见肿瘤复发，胸腹部CT未见明显转移灶。

例2，女，26岁，头晕头痛伴左侧下肢沉重感1月余，加重5天，2019年12月入院。头颅MR平扫及增强(图2A～C)示右顶部团块状异常信号影，6.2 cm×4.5 cm×5.8 cm，T1WI稍低信号为主，内见多发斑片斑点样高信号，T2WI及液体衰减反转恢复序列(FLAIR)为高低等混合信号，病变周围见水肿带，右侧侧脑室后角受压变窄，胼胝体压部受压向下移位，强化后病变呈明显不均匀强化，内部见多发迂曲强化血管影，T2WI与增强对比可见明显“阴阳征”。胸部CT增强成像示左肺上叶脊柱旁可见巨大软组织密度影，6.6 cm×8.5 cm×8.6 cm，密度不均，增强后病灶不均匀强化，CT值动脉期约70 HU，静脉期约65 HU，病灶内可见血管影穿行，病变包绕左肺动脉干。肺占位穿刺活检病理(图2D)：(左肺上叶占位穿刺活检组织)梭形细胞肿瘤，束状、编织状排列；免疫组化：细胞角蛋白(CK)(-)，Vimentin(+)，结蛋白(Desmin)(-)，肌调节蛋白(MyoD1)(-)，肌浆蛋白(Myogenin)(-)，WT-1(-)，EMA(-)，S-100(-)，CD99(+)，FLI-1(-)，CD34(+)，Bcl-2(+)，CD3(-)，SMA(+)，黏糖蛋白4(MUC-4)(+)，CD20(-)，Ki-67阳性指数30%，CD43(-)，髓过氧化物酶(MPO)(-)，CD117(-)。诊断孤立性纤维性肿瘤。ECT全身骨扫描、子宫附件及乳腺彩色多普勒等未见明显转移性占位，考虑颅内为单发肿物(多考虑孤立性纤维瘤)并向肺部转移。于2019年12月24日行开颅颅内肿瘤切除术(右侧顶叶)，术中见肿瘤前缘靠近中央前回，后缘靠近中央后回，基底位于大脑镰，与周围脑组织无明显蛛网膜边界。术中完整切除肿瘤，术程顺利，术后无明显并发症发生，术后第10天ADL分级Ⅱ级，建议回家休养，办理出院。术后病理(图2E)：(右顶占位)灰白灰褐色组织，质略韧，梭形细胞肿瘤弥漫性增生，核分裂易见，间质血管丰富，部分血管呈鹿角样，可见大片坏死；免疫组化：CK(-)，EMA(-)，Vimentin(+)，GFAP(-)，CD34(+)，Bcl-2(+)，CD99(+)，人源生长抑素2(SSTR-2)(-)，S-100(-)，SOX-10(-)，Ki-67阳性指数40%。诊断孤立性纤维性肿瘤。术后35天ADL分级Ⅰ级，开始行放疗，共50 Gy，分30次放疗，后期拟视复查情况行肺部占位切除术。

2 讨论

本组2例颅内孤立性纤维瘤，例1为66岁女性，主诉后枕部疼痛伴恶心呕吐，考虑颅内占位性病变，因MR增强脑膜尾征明显，考虑不典型性脑膜瘤，行手术切除，病理诊断孤立性纤维瘤。作为误诊病例，我们复习文献，颅内孤立性纤维瘤较为少见，Bisceglia等[1]检索1996～2011年关于中枢神经系统孤立性纤维瘤的文献，仅220例报道，发生于颅内170例，椎管内50例。随着技术发展及时间累积，Ratneswaren等[2]检索1980～2018年文献，共报道颅内孤立性纤维瘤904例。不典型性脑膜瘤与颅内孤立性纤维瘤在MR表现以及肿瘤大小、囊性变性、坏死、瘤周水肿发生率高等特点多有重叠，故对于孤立性纤维瘤与不典型性脑膜瘤的术前影像学鉴别诊断极为困难[3]。关于二者在影像学方面的鉴别特征，脑膜尾征并非脑膜瘤特有征象，部分孤立性纤维瘤在影像学上也有脑膜尾征，而孤立性纤维瘤还有一个特征性表现——“阴阳征”，即肿瘤瘤体在T2WI表现为高信号区和低信号区，增强后原本低信号区呈现明显强化[1,4]，病理检查显示T2WI低信号区细胞稀疏而胶原纤维明显增多，T2WI高信号区细胞致密，因而增强不明显[5]。瘤内磁敏感信号(intratumoral susceptibility signal intensity，ITSS)是在高分辨率磁敏感加权像(magnetic sensitive weighted image，SWI)图像上，肿瘤内部聚集或不聚集呈簇低信号的细线状或点状结构。根据高分辨率SWI的不同表现，ITSS分为0～Ⅲ共4级[6]：0级，无ITSS；Ⅰ级，1～5个点状或细线状ITSS；Ⅱ级，6～10个点状或细线状ITSS；Ⅲ级，11个以上点状或细线状ITSS位于肿瘤内的连续区域。Chen等[7]的研究显示，孤立性纤维瘤在表观扩散系数(apparent diffusion coefficient，ADC)、标准化表观扩散系数(normalized ADC，nADC)、ITSS分级等方面均显著高于低级别和高级别脑膜瘤，因此，结合ADC值、nADC值、ITSS分级，可在一定程度上在影像学方面对二者进行鉴别诊断。也有学者在血管流空效应方面进行研究，Wang等[8]的研究显示，颅内孤立性纤维瘤与不典型性脑膜瘤或血管性脑膜瘤均表现出瘤内血管流空效应，但颅内孤立性纤维瘤的瘤内血管流空效应图像多表现为蛇纹形，而脑膜瘤多表现为日曝型，其原因在于脑膜瘤与孤立性纤维瘤主要供血血管不同，颅内孤立性纤维瘤的主要供血血管来自颈内动脉分支或大脑后动脉，而脑膜瘤的主要供应来自颈外动脉。因此，对于不典型性脑膜瘤与颅内孤立性纤维瘤的鉴别诊断，需在阴阳征、蛇纹征、ADC值、nADC值、ITSS分级等方面综合分析及鉴别，以提高对颅内孤立性纤维瘤的术前诊断率，制定详尽手术计划。但对于孤立性纤维瘤的最终确诊，需要病理检查及免疫组化。免疫组化是诊断该病的重要指标，一般CD34、CD99、Vimentin、BCL-2阳性对孤立性纤维瘤有较大的病理诊断意义。Yoshida等[9]报道几乎所有孤立性纤维瘤都带有NAB2-STAT6融合基因，该基因被认为对这种肿瘤类型具有特异性，收集49例发生于机体不同部位的孤立性纤维瘤(其中中枢神经系统3例)，以及159例包括胶质瘤、叶性软骨肉瘤、促结缔组织增生性纤维母细胞瘤、良性纤维组织细胞瘤等在内的非孤立性纤维瘤代表了被认为与弧立性纤维瘤相似的不同的肿瘤类型，并对这些组织标本进行STAT6染色，结果表明，所有孤立性纤维瘤(49/49，100%)均显示STAT6表达在细胞核中受到限制，相反，仅4个非孤立性纤维瘤(4/159，2.5%)显示较弱的细胞核STAT6表达，其余155例在细胞质和细胞核中均未染色或反应性较弱，提示STAT6对孤立性纤维瘤的病理诊断具有高度敏感性和特异性。因此，STAT6结合传统生物学标记物可以更好地对孤立性纤维瘤做出病理诊断。

图1 例1术前MR T2轴位(A)、增强轴位(B)、增强冠状位(C)见右侧枕叶团块状异常信号影约5.1 cm×3.6 cm×3.5 cm，周围脑脊液信号环绕，增强后，病灶前份可见囊性病灶，囊壁强化不明显，病灶与小脑幕关系密切。术后病理(D)(HE染色 ×200)镜下见(右枕叶)梭形细胞肿瘤，束状、编织状排列，核卵圆形或杆状，染色质细，核仁不明显，分裂象罕见，胞浆中等量粉染，间质见数量丰富的薄壁血管，呈血窦或鹿角样 图2 例2术前MR T2轴位(A)、增强轴位(B)、增强冠状位(C)见右顶部团块状异常信号影约6.2 cm×4.5 cm×5.8 cm，T2WI为高低等混合信号，病变周围见水肿带，右侧侧脑室后角受压变窄，胼胝体压部受压向下移位，强化后病变呈明显不均匀强化，内部见多发迂曲强化血管影，T2WI与增强对比可见明显“阴阳征”(红色箭头)。肺部占位穿刺病理(D)(HE染色 ×200)镜下见梭形细胞肿瘤，束状、编织状排列。颅内占位切除病理(E)(HE染色 ×200)见(右顶)灰白灰褐色组织，梭形细胞肿瘤弥漫性增生，核分裂易见，间质血管丰富，部分血管呈鹿角样，可见大片坏死

例2为年轻女性，26岁，主诉头晕头痛伴左侧下肢沉重感1月余，头颅MR提示颅内占位明显，因颅内病变阴阳征明显，术前考虑孤立性纤维瘤。虽然否认肺部不适感，但在完善术前检查时发现肺部巨大占位，行CT引导穿刺活检明确肺部占位为孤立性纤维瘤，根据一元论，故考虑颅内及肺部占位为同一性质肿瘤。查阅文献，发现孤立性纤维瘤是少有的具有颅外转移倾向的颅内肿瘤，原发的孤立性纤维瘤可以发生在全身各部位，但发生于颅内的孤立性纤维瘤较罕见，仅为原发于颅内肿瘤的0.4%[2]。虽然孤立性纤维瘤颅内发生率较低，而且普遍认为中枢神经系统孤立性纤维瘤是缓慢、懒散和非进攻的良性肿瘤[10]，但当孤立性纤维瘤内出现富细胞现象、坏死、出血以及明显的细胞核异型性变，有丝分裂活动明显增加(核分裂象>5个/10HPF)，Ki-67阳性指数>5%，即可诊断为恶性孤立性纤维瘤[11]。Ratneswaren等[2]总结1980～2018年文献报道颅内孤立性纤维瘤904例，转移率高达28%(251/904)，最常见的转移部位是骨(未指定位置)(19.6%)，其次是肺和胸膜(18.4%)、肝(17.6%)和脊椎(14.1%)。因颅内孤立性纤维瘤确诊后随访时间长短不一，作者估计颅内孤立性纤维瘤转移率可能>28%。本组2例颅内孤立性纤维瘤，例1术后3年定期随访复查，未见明显转移灶，而例2在表现出明显颅内症状1个月后，行胸部检查可见明显无症状性占位，最大径8.6 cm，因患者未能提供之前的颅内及肺部检查结果，无法明确二者发生时间及原发灶在颅内还是肺部，但考虑到颅内症状发生时间、孤立性纤维瘤颅外转移倾向及常发转移位置，我们推测该例在发生颅内孤立性纤维瘤细胞增殖后不久就发生了颅外转移。而且据例2颅内占位病理结果，核分裂易见，Ki-67阳性指数40%，均提示颅内为恶性孤立性纤维瘤，而例1病理提示核分裂象罕见，Ki-67阳性指数0～2%，提示该例颅内孤立性纤维瘤级别较低。根据世界卫生组织(WHO)2016年发表的中枢神经系统肿瘤分类[12]和2013年发表的WHO软组织和骨肿瘤分类[13]，判断孤立性纤维瘤恶性潜能的必要标准包括细胞增生、核分裂象>5个/10HPF、细胞核异型性变、肿瘤坏死和(或)浸润边缘，其中有丝分裂似乎是最能预测预后的。例2具有明显的恶性潜能。Fargen等[14]认为上面提到的恶性潜能指标并不意味着孤立性纤维瘤在良性和恶性之间存在中间分类，而可能仅反映恶性潜能增加。即使是具有良性组织病理改变和包膜完整的肿瘤，也可能出现复发、恶变和延迟种植的可能性。例2有重要的恶性证据：明显的核不典型、大量有丝分裂、增生明显等，这些组织学特征与恶性孤立性纤维瘤一致。Freiser等[15]认为孤立性纤维瘤>10 cm是判断恶性的指标之一，但本组例1良性肿瘤实体最大径5.1 cm，例2恶性肿瘤实体最大径6.2 cm，相差仅1.1 cm，这一指标明显不适用于颅内孤立性纤维瘤。需要更多病例分析是否颅内也存在肿瘤大小判断恶性肿瘤的标准，为术前评估肿瘤良恶性提供较为直观的影像学依据。

手术切除是目前治疗颅内孤立性纤维瘤的首选方法，预后很可能取决于完全切除的程度，而不是组织学分级[16,17]。术后化疗或放疗可能起到预防复发的作用，然而由于报告的例数较少，无法评估任何可能的益处。Reames等[18]报道2例颅内孤立性纤维瘤术后放疗，认为伽玛刀是治疗颅内孤立性纤维瘤的一种可行的辅助手段。本组例1术后未行放化疗，随访3年无明显转移灶，也未见颅内复发，例2目前术后2个月，已于术后35天开始行规律性放疗，共50 Gy，分30次放疗。对于后期随访计划，我们认同Ratneswaren等[2]的建议，因颅内孤立性纤维瘤转移部位较多，而无特殊生物学标记物，故需要全身成像监测，虽然PET-CT对肿瘤的敏感性较高，但花费昂贵，并且全身PET-CT扫描使患者暴露在相当大的辐射剂量下，增加终生癌症风险，不是对相对年轻的患者群体进行定期、长期监测的合适方法。全身CT检查虽然较PET-CT便宜，但亦可增加终生癌症风险。故建议经济水平允许的前提下，在术后3～6个月检查无明显转移发生后，可在之后每隔1～2年复查一次易转移部位的MR平扫检查。