微波消融辅助肝切除联合术后TACE治疗BCLC-B期肝细胞癌临床疗效分析

赵首捷，杜锡林，杨振宇，雷世雄，谭凯，刘雷

（空军军医大学第二附属医院 1.普通外科 2.消化内科，陕西 西安 710038）

原发性肝癌（primary liver cancer，PLC）是全球范围内常见的恶性肿瘤，在所有恶性肿瘤中，发病率处于第7 位，病死率高居第3 位；其中，肝细胞肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）占90%以上，由于早期症状不典型，大部分患者就诊时已处于中晚期，预后不佳[1,2]。根据BCLC分期诊疗指南，手术切除及消融治疗适用于极早期及A期患者，对于B期患者推荐应用TACE治疗，而B期患者肿瘤大小、肿瘤个数等分布广，肿瘤异质性大，患者预后差异较大[3]。近年来，由于以精准理念为指导的外科技术进步及以多学科协作（multidisciplinary team，MDT）为主导的诊疗模式的改变，以手术切除为主导的综合治疗较以TACE为主导的序贯治疗可以给部分BCLC-B期HCC患者带来更大生存获益[4-5]。根据2019版中国《原发性肝癌诊疗规范》[6]，将BCLC-B期中 2～3个、最大直径＞3 cm的患者归为IIb期，并认为手术切除依然是有效的治疗手段。然而，患者术后的高复发率是影响预后的重要因素。相关研究[7-9]表明，术中微波消融及术后TACE治疗可有效降低复发率，提高手术疗效。但也有研究[8,10]提示，术后TACE治疗并不能延缓复发、延长生存，甚至会加速肝脏损伤。因此术后TACE治疗是否能带来生存获益，具有什么临床特征的HCC患者可以从术后TACE中获益，目前尚无统一结论。

本文旨在分析微波消融辅助肝切除联合术后TACE治疗BCLC-B期中2～3个、最大直径＞3 cm且微血管侵犯（microvascular invasion，MVI）阳性的HCC患者的临床疗效，并分析影响患者复发及生存预后的危险因素，以期为BCLC-B期患者提供更优的治疗方法。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2010年1月—2014年12月在空军军医大学第二附属医院接受治疗的BCLC-B期HCC患者资料。纳入标准：⑴ 根据美国肝病学会（AASLD）和欧洲肝病学会（EASL）肝癌治疗指南诊断为HCC，并接受微波消融联合肝切除治疗的患者；⑵ Child-Pugh A级、ECOG-PS 0分；⑶ 肿瘤数目2～3个、肿瘤直径＞3 cm；⑷ 术后病理学检查提示MVI阳性。排除标准：⑴ 伴有血管侵犯、肝外转移灶及转移性肝癌；⑵ 既往有射频/微波消融、放疗、肝移植等相关治疗史者；⑶ 伴有严重的心、肺、肾功能不全或其他系统恶性肿瘤者；⑷ 临床资料不全及失访者。本研究为回顾性病例对照研究，所有入组患者及家属术前均充分告知并签署知情同意书，符合医学伦理学规定。

1.2 治疗方法

微波消融辅助肝切除[11]：患者取仰卧位，常规气管全麻下，充分显露术野，探查肿瘤位置及与血管解剖关系等，阻断第一肝门，结扎肝断面血管与胆管，评估病灶间距离，确保残余肝体积充分的情况将其整块切除，否则予以分别切除或微波消融。微波消融可用于沿预切除线建立“微波隔离带”或对残肝实质内小病灶，可行超声引导下微波消融治疗术，有效减少肿瘤残留或复发。术毕对位缝合肝断面。

术后TACE[12]：肝癌根治性切除术后1个月，经皮穿刺股动脉途径插管（或对有条件的患者采用经皮穿刺桡动脉途径插管），采用数字减影血管造影（DSA）技术行辅助TACE治疗，患者取仰卧位，常规消毒铺单，2%的利多卡因局部浸润麻醉，经皮经股动脉缓慢置入RH导管至肝总动脉，分别用5 F导管和2.8 F微导管行选择性和超选择性肝动脉造影。在对残肝进行总体评估后，先经导管缓慢注入稀释后的盐酸托烷司琼5 mg，再根据手术切缘及残肝内病灶情况，将RH微导管置入残肝切缘或肿瘤病灶优势供血动脉支，尽可能达到超选择性水平，以适当的速度注入适量的三联局部化疗药物，达到药物局部高浓度灌注特点。最后用盐酸吡柔比星（30～60 mg）与超液态碘油（5～25 mL）混合后的栓塞剂，使肿瘤供血靶动脉完全闭塞，起到化疗性栓塞的作用。常用化疗药物有蒽环类、铂类等。部分病例化疗药物的选择根据肿瘤基因靶点检查结果而定。化疗药物和栓塞材料的剂量根据体重和肿瘤情况而定。

1.3 数据收集及随访

收集入组患者的一般人口学资料（年龄、性别等），血液学检查结果（血常规、肝肾功能、凝血功能等），影像学检查结果（肿瘤数目、肿瘤大小等）。入组患者均在术后进行规律随访（术后前2年每3个月随访1次，之后每6个月随访1次）。随访内容包括临床查体，血液学检查（肿瘤标志物、血常规、肝肾功能、凝血功能等），影像学检查（胸部X线、腹部平扫及增强扫描CT或磁共振等）。随访期间出现肿瘤复发或转移的患者，根据具体情况给予肝切除术、射频消融、TACE等治疗。总生存期（overall survival，OS）定义为：从患者接受治疗之日开始到患者死亡或最后一次临床随访的时间为止。随访截止日期为2017年12月31日。无瘤生存期（disease-free survival，DFS）定义为：从患者接受治疗之日至复发、转移或最后一次临床随访的时间间隔。

1.4 统计学处理

采用SPSS 25.0软件对研究数据进行统计学分析。计量资料采用以均数±标准差（±s）表示，并进行t检验，计数资料采用例数表示，组间行χ2检验。采用Kaplan-Meier方法绘制生存曲线，并进行Log-rank检验比较两组生存差异。采用逐步向前的Cox回归模型进行多因素分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 一般资料

本研究共纳入344例患者，按照术后是否接受辅助TACE治疗，分为观察组和对照组，其中观察组173 例患者接受术后TACE 治疗，对照组171例患者未行术后TACE治疗。两组患者年龄、性别、肿瘤个数、肿瘤直径、HBsAg 阳性患者例数、AFP＞400 ng/mL患者例数，以及总胆红素（TBIL）、白蛋白（ALB）、天冬氨酸转氨酶（AST）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、血小板计数（PLT）、尿素氮（BUN）、肌酐（Cr）、国际标准化比值（INR）差异均无统计学意义（均P＞0.05）（表1）。

表1 两组患者基线资料比较Table 1 Comparison of the baseline data between the two groups of patients

2.2 生存情况比较

截至随访结束，观察组患者共有75 例（43.4%）死亡，中位随访时间为27.9 个月；对照组患者共有104 例（60.8%）患者死亡，中位随访时间为32.8个月。观察组患者中位生存时间明显长于对照组患者（34.6个月vs.16.9个月；P＜0.001）。观察组的1、3、5年OS分别为82.7%、47.4%、28.8%；对照组患者的1、3、5年OS分别为69.0%、22.3%、15.9%，两组比较差异有统计学意义（P＜0.001）（图1A）。此外，观察组患者共有66例（61.8%）复发，对照组患者共有102例（40.4%）复发，观察组的0.5、1、3年DFS分别为86.7%、75.0%、29.6%；对照组患者的0.5、1、3年DFS分别为73.8%、60.4%、10.6%，两组比较差异具有统计学意义（P＜0.001）（图1B）。

图1 观察组和对照组患者的的生存曲线 A：OS 曲线；B：DFS 曲线Figure 1 Survival curves of patients in observation group and control group A:OS curves;B:DFS curves

2.3 预后相关因素分析

以入组患者的基线特征为自变量，总生存时间和生存状态为因变量，进行Cox回归分析。单因素分析结果显示，治疗方式、肿瘤直径、TBIL、ALB、PLT、HBsAg均与生存预后相关（均P＜0.05）。将单因素分析有统计学意义的影响因素纳入多因素分析，经多因素分析调整风险比（HR）后，肿瘤直径（HR=1.125，P＜0.001）、治疗方式（HR=0.387，P＜0.001）、TBIL（HR=1.073，P＜0.001）、ALB（HR=0.932，P＜0.001）、HBsAg（HR=1.021，P＜0.001）（表2）。

以入组患者的基线特征为自变量，无瘤生存时间和复发状态为因变量，进行Cox 回归分析。单因素分析结果显示，治疗方式、肿瘤直径、TBIL、ALB、HBsAg 均与生存预后相关（P＜0.05）。将单因素分析有统计学意义的影响因素纳入多因素分析，经多因素分析HR 后，肿瘤直径（HR=1.071，P＜0.001）、治疗方式（HR=0.445，P＜0.001）、TBIL（HR=1.069，P＜0.001）、ALB（HR=0.945，P＜0.001）、HBsAg（HR=1.115，P＜0.001）（表3）。

表2 影响HCC 患者OS 的单因素与多因素分析Table 2 Univariate and multivariate analysis of factors for the OS in HCC patients

表3 影响HCC 患者DFS 的单因素与多因素分析Table 3 Univariate and multivariate analysis of factors for the DFS in HCC patients

3 讨 论

手术治疗作为HCC根治性的治疗方式，肿瘤复发是制约HCC外科治疗预后的重要原因。TACE是HCC的重要治疗手段，多项研究表明，术后行TACE治疗可以给HCC患者尤其是存在复发高危因素的患者带来生存获益，但在获益患者群体的确定上仍存在较大争议。本研究发现，术后TACE可显著提高经微波消融辅助肝切除后的BCLC-B期中2～3个肿瘤、最大直径＞3 cm且MVI阳性的HCC患者的OS及DFS；多因素分析结果显示，治疗方式、肿瘤直径、ALB、TBIL以及HBsAg阳性是影响患者OS及DFS的独立危险因素。

多结节肝癌分为肝内转移（intrahepatic metastasis，IM）和多中心发生（multicentric occurrence，MO）两种情况；相比MO，IM具有更高的复发率与更差的术后生存，MVI被认为是区分MO与IM的重要因素且与肝癌早期复发有明显的相关性[13-14]。此外，肿瘤直径是影响患者生存的独立危险因素，且与MVI具有显著相关性；Pawlik 等[15]研究表明对于＞3 cm的HCC，55.67%患者伴有MVI的发生。Wang等[16]研究显示，对于合并MVI的HCC患者，术后TACE对符合米兰标准（单个肿瘤＜5 cm或2～3个肿瘤，最大直径＜3 cm）的HCC患者无显著疗效，但可显著改善超米兰标准HCC患者的DFS与OS。Dong等[17]研究纳入135例超米兰标准的多结节HCC患者，发现术后TACE可显著提高超米兰标准的多结节HCC患者的OS和DFS。Liu等[9]研究发现，术后TACE可以提高肿瘤直径≤5 cm且伴有MVI的HCC患者的手术疗效，但对肿瘤直径＞5 cm且伴有MVI的HCC患者无益。然而，Gao 等[18]研究认为术后TACE可提高伴有高危因素尤其对肿瘤直径在5 cm以上并伴发MVI的HCC患者的OS与DFS；Wang等[16]纳入271例BCLC早期中 2～3个肿瘤、最大直径＜3cm肝癌患者，发现术后TACE治疗可有效改善伴MVI肝癌患者的DFS和OS。Wang等[19]运用倾向性匹配评分的方法并将患者按照中国肝癌分期及BCLC分期进行亚组分析，结果显示术后TACE提高中国分期Ib期、IIa期HCC患者OS，而对于中国分期Ia期患者，术后TACE治疗会降低患者DFS。此外，这项研究还证实MVI虽然与患者的生存预后相关；但亚组分析显示，是否行术后TACE在MVI阳性患者组与MVI阴性患者组均无统计学意义。Wang等[20]研究发现，在患者身体状况耐受的情况下，术后TACE治疗可显著提高具有中高复发风险的外科手术后乙肝相关肝癌患者的RFS和OS。Qi等[21]研究提示，术后TACE可以提高MVI阳性尤其是肿瘤直径大约5 cm或具有多结节的肝癌患者的生存。

本研究将单因素分析有意义的预后因素纳入到多因素分析中，结果提示，HCC患者低ALB水平、高TBIL及HBsAg阳性等指标是生存预后的独立危险因素。此前已有大量研究表明，肝功能与HCC患者生存预后显著相关，并影响临床决策及患者预后，尤其是对于存在肝病背景且经过治疗的患者，肝功能相对更差，因此行TACE治疗前，应准确评估肝功能[22-24]。此外，相关研究表明，术后TACE次数对患者术后生存亦有一定影响[25]。HBsAg 是HCC根治性切除后复发的独立危险因素，研究表明，TACE治疗可使乙肝病毒再激活，增加患者复发风险，因此在行TACE治疗后，需密切监视患者HBV-DNA及乙肝五项的情况，必要时服用抗乙肝药物[26-27]。

本研究存在以下不足：⑴ 本研究属于回顾性病例对照研究，且纳入病例多为“乙肝-肝硬化”为背景的中国人群，结论是否具有普遍性，还需大样本、多中心随机对照实验结果进行验证；⑵ 本研究纳入的病例部分存在术后复发，患者复发后根据评估，给予适当的治疗，会对总生存时间的研究结果有一定影响；⑶ 本研究纳入病例为Child-Pugh A级且PS为0分的HCC患者，其基线状态相对较好，结论是否适用于基线状态相对较差（如Child-Pugh B级或PS 1～2分）的HCC患者，还需进一步深入研究。

综上所述，本研究认为对于BCLC-B期中的2～3个、最大直径＞3 cm肿瘤且MVI阳性的HCC患者手术切除术后行TACE治疗，有利于提高患者的OS和DFS，对临床具有一定的指导意义，但此结论仍需多中心、大样本、高质量研究加以验证。