非布司他治疗痛风合并慢性肾功能不全的老年患者疗效观察

刘莉娟，林梅

（1.江汉大学医学院，湖北武汉430056；2.武汉市第四医院内分泌科，湖北武汉430033）

痛风是一种单钠尿酸盐沉积所致的晶体相关性关节病，与嘌呤代谢紊乱及（或）尿酸排泄减少所致的高尿酸血症直接相关，属代谢性风湿病范畴［1］。高尿酸血症既是肾脏疾病的重要病因，也是慢性肾脏病最常见的并发症［2］。人体内嘌呤根据来源不同可分为体内嘌呤代谢产生和食物摄取。在正常状态下，体内尿酸主要经肾脏排泄（约占2/3），肾脏是尿酸代谢中的重要器官。当体内血尿酸产生增加和（或）尿酸从肾脏排泄减少，均导致高尿酸血症的发生。生理浓度的血尿酸在细胞外发挥抗氧化作用，高浓度尿酸在细胞内起促氧化作用［2］。高水平的血尿酸通过诱导细胞氧化应激、线粒体功能失调、炎症反应、激活肾素-血管紧张素系统等机制导致内皮功能障碍、肾血管平滑肌增殖等，引起痛风性肾损害［3-4］。

随着经济的不断发展，目前我国痛风的患病率在1%～3%，并呈逐年上升趋势［1，5］，痛风合并慢性肾功能不全（CKD）的患者也在不断增加。这些患者往往预后不佳，可能发展为终末期肾病，甚至过早死亡［6］。有研究［7］显示，慢性肾功能不全3期患者有1.3%进展为肾脏替代治疗，5年以上死亡率为24.3%；而慢性肾功能不全4期患者有19.9%进展为肾脏替代治疗，5年以上死亡率为45.7%。因此，在老年痛风患者的治疗中，既要保证有效控制血尿酸水平，还应注意减少药物对肾功能的损害。本文通过回顾非布司他治疗的89例痛风合并慢性肾功能不全的老年患者的临床资料，进一步明确非布司他的治疗效果，以供临床参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2014年1月至2018年12月在武汉市第四医院治疗的痛风合并慢性肾功能不全老年患者89例，其中男性78例，女性11例，平均年龄（74.44±6.68）岁。纳入标准：①所有患者符合美国风湿病学会1977年痛风分类标准，合并慢性肾功能不全（eGFR＜90 mL/min/1.73 m2）；②非布司他治疗疗程≥3个月；③患者年龄≥65岁。排除标准：①有终末期肾病肾脏替代治疗指征或非布司他治疗过程中行肾脏替代治疗或eGFR＜15 mL/min/1.73 m2的患者；②在非布司他治疗过程中，出现谷丙转氨酶或谷草转氨酶＞正常上限2倍的肝功能异常；③临床资料不全者。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法纳入患者均接受非布司他治疗：给予非布司他片（江苏万邦生化医药集团有限责任公司，优立通）20 mg，每日一次口服，治疗疗程≥3个月。

1.2.2 分组方案患者按eGFR水平［计算公式：eGFR=（Scr/88.41）-1.154×（年龄）-0.203×（0.742女性），Scr单位：μmol/L，年龄单位：岁］分为3组：CKD 2期（eGFR＞60且≤90，单位：mL/min/1.73 m2）47例（占52.8%）、CKD 3期（eGFR＞30且≤60，单 位：mL/min/1.73 m2）36例（占40.4%）及CKD 4期（eGFR＞15且≤30，单位：mL/min/1.73 m2）6例（占6.7%）。

1.2.3 观察指标对比患者非布司他治疗前后实验室指标（UA、BUN、Scr、eGFR）的变化；对比3组患者治疗前后UA和eGFR水平变化。

1.3 统计学处理

采用SPSS17.0软件进行数据分析，计量资料用均数±标准差（xˉ±s）表示，采用t检验。P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 非布司他治疗前后实验室指标比较

与治疗前相比，老年痛风合并慢性肾功能不全患者的UA、Scr在非布司他治疗后均有明显降低，差异具有统计学意义，eGFR有明显升高，差异具有统计学意义。BUN在治疗前后无明显改变，差异无统计学意义，详见表1。

表1非布司他治疗前后实验室指标比较 （xˉ±s）Tab.1 Comparison of laboratory indexes before and after treatment with febuxostat

2.2 非布司他治疗前后各组UA水平比较

与治疗前相比，痛风合并CKD 2～4期患者的UA在非布司他治疗后均有明显降低，差异具有统计学意义，详见表2。

表2非布司他治疗前后各组UA水平比较 /（μmol·L-1）Tab.2 Comparison of UA levels in each group before and after treatment with febuxostat

2.3 非布司他治疗前后各组eGFR水平比较

与治疗前相比，eGFR在痛风合并CKD 2～3期患者中有明显升高，差异有统计学意义，而在CKD 4期患者中无明显改变，差异无统计学意义，详见表3。

表3非布司他治疗前后各组eGFR水平比较 /（mL·min-1·1.73 m-2）Tab.3 Comparison of eGFR levels in each group before and after treatment with febuxostat

2.4 药物不良反应

本研究中，3组患者非布司他治疗过程中未出现肝功能异常、恶心、腹胀、腹泻、皮疹、眩晕、心脏疾病急性发作等不良反应。

3 讨论

近年来，随着我国经济的发展，人们生活水平的不断提高，高尿酸血症和痛风患者显著增加，慢性肾功能不全是老年痛风患者的常见合并症之一。目前治疗痛风合并肾功能不全采用降尿酸治疗。目前我国常用降尿酸治疗药物包括促尿酸排泄、抑制尿酸生成两类。促进尿酸排泄的药物（丙磺舒、苯溴马隆）通过抑制近曲小管对尿酸的重吸收，增加尿酸排泄，降低血尿酸水平，有研究［8］显示苯溴马隆不能改善肾功能；抑制尿酸生成的药物分为嘌呤类（别嘌呤醇）和非嘌呤类（非布司他）两类药物，通过抑制黄嘌呤氧化酶，减少尿酸生成，降低血尿酸水平。已有研究［4］显示非布司他主要通过肝脏代谢，可以减少氧化应激、抑制肾素-血管紧张素系统的活化等机制改善肾功能作用，亦能改善老年痛风患者的肾功能［9］，而别嘌呤醇主要从肾脏排泄，加重肾脏造成负担［10］。

本研究发现：①与治疗前相比，老年痛风合并慢性肾功能不全患者的UA、Scr在非布司他治疗后均有明显降低，eGFR有明显升高，差异有统计学意义。BUN在治疗前后无明显改变。提示非布司他降低UA、Scr、改善肾功能方面均有显著疗效。这与邹晋梅等［9］的研究结果一致。②与治疗前相比，各组UA水平在非布司他治疗后均有明显降低，差异有统计学意义。eGFR在CKD 2～3期患者中有明显升高，差异有统计学意义，而在CKD 4期患者中无明显改变，差异无统计学意义。提示非布司他具有改善CKD 2～3期患者肾功能的作用，但其对CKD 4期患者肾功能的作用有待更大样本量的研究证实。③非布司他的主要不良反应为肝功能异常、消化道不适（恶心、腹泻）、关节痛、皮疹、眩晕，常见的不良反应有头痛、水肿、感染、感觉异常、上呼吸道感染等［11-12］。本研究中，纳入患者为老年人，而老年人慢性肾功能不全除常见临床表现以外有其独有特点，即心血管并发症较多、营养状况较差、贫血较重、神经系统症状多见［13］。因此，还应关注非布司他治疗时老年患者的心血管风险。此前FDA参考CARES研究结果［14］，于2012年2月21日发布非布司他的黑框警告：与另一种降尿酸药别嘌呤醇相比，非布司他增加痛风患者的心血管死亡风险。但CARES研究本身存在局限性：首先，CARES研究的高治疗中断率和失访率（中断率：非布司他组57.3%，别嘌呤醇组55.9%；失访率：非布司他组45.0%，别嘌呤醇组44.9%）可能导致研究结果出现偏倚；其次，该研究缺乏安慰剂对照，不能得出非布司他增加痛风患者心血管死亡风险的结论；缺乏促尿酸排泄药物对照，无法确定是药物类效应还是个性作用；最后，CARES研究中非布司他组亚洲人占3%，别嘌呤醇组占3.1%，是以CARES研究结论在亚洲或中国患者中仍需要验证。本研究中，所有患者在非布司他治疗过程中无包括心脏病急性发作史在内的不良反应，因此非布司他在中国人群中心血管安全性/心血管风险仍需要更多临床数据和更长时间的临床观察。

综上所述，非布司他应用于痛风合并慢性肾功能不全2～3期老年患者的临床治疗中效果较好，既可以降低血尿酸，又可以改善其肾功能。对于已达到慢性肾功能不全4期的老年痛风患者，非布司他仍有较好的降低血尿酸的作用，但对其肾功能的影响不明显，可能与本研究中样本量较少有关。非布司他在中国人群中心血管安全性/心血管风险仍需要更多临床数据和更长时间的临床观察。