新型口服抗凝药在慢性肾病患者中的应用

汪秀衡，吴 洁，胡恒境1,*

(1.南华大学 基础医学博士后流动站； 2.南华大学 附属第一医院 心内科；3.南华大学 附属第一医院 核医学科，湖南 衡阳 421000)

有效的抗凝治疗能显著减少慢性肾病(chronic kidney disease, CKD)患者血栓事件及缺血性心血管事件的发生[1-3]。维生素K拮抗剂(vitamin K antagonists, VKAs)华法林常用于预防各类血栓栓塞事件的发生。然而VKAs狭窄的治疗窗口极不稳定的药代动力和药效变化，限制了其在 CKD 患者中的应用[4]。新型口服抗凝剂(novel oral anticoagulants, NOACs)通过直接抑制凝血级联反应后期的凝血因子的激活，产生更稳定的药代动力和药效(图1)，但随着 CKD 患者病情进展，NOACs在体内蓄积率及出血风险也随之增加。研究表明 CKD 3期患者予NOACs治疗可获较大益处[1-2]，但目前在CKD患者中的使用仍存在争议。本文总结了NOACs对CKD患者有效和安全性的认识。

图1 NOACs和VKAs的作用靶点Fig 1 Targets of NOACs and VKAs

1 NOACs在 CKD 患者中的应用

1.1 NOACs的一般特性

目前NOACs特指新研发上市的Ⅹa因子抑制剂或直接凝血酶抑制剂，前者包括阿哌沙班、利伐沙班和依度沙班，后者有达比加群。达比加群是目前NOACs中生物利用度最低的药物，因而血浆中的药物浓度易受到药物吸收和清除的影响。NOACs主要经肾脏代谢，达比加群约80%通过肾脏清除，而依度沙班、利伐沙班和阿哌沙班的排泄率分别约为50%、33%和27%。

肝脏是NOACs代谢的另一重要器官。达比加群酯(Dabigatran etexilate)、利伐沙班(Rivaroxaban)、阿哌沙班(Apixaban)和依度沙班(Edoxaban)的排泄率分别约为20%、65%、73%和50%，肝脏细胞色素P450 3A4是利伐沙班清除的关键蛋白，也可部分清除阿哌沙班[3]。NOACs相比华法林起效更快、半衰期更短，且无需进行常规的血液监测。但是NOACs的药代动力学不同，在使用前应考虑每个患者的症状和并发症，定期监测肾功能并依据药物相互作用调整治疗量(表1)。

表1 NOACs的作用与药代动力学Table 1 Effects of NOACs and pharmacokinetics

1.2 CKD分期对NOACs代谢的影响

NOACs 治疗心房颤动(atrial fibrillation, AF)患者的随机临床试验中，达比加群(RE-LY)[5]、利伐沙班 (ROCKET AF)[6]、阿哌沙班(ARISTOTLE)[7]和依度沙班(ENGAGE AF-TIMI 48)[8]均证明比华法林有更好的预防卒中效果及安全性，且能降低全因死亡率。当CKD患者肌酐清除率 (creatinine clearance rate, CrCl)降低至 50～79 mL/min时接受 NOACs 治疗比华法林具有更好的安全性，但随着CrCl进一步降低至 25～49 mL/min时，只有接受阿哌沙班治疗才比华法林有更好的安全性[9]。轻中度肾功能受损不影响NOACs治疗效果及安全性[2,10]，因此NOACs是预防轻中度CKD患者血栓发生切实可行的方法。然而，这些试验中未提及终末期肾脏疾病患者中 NOACs 的疗效和安全性。随着肾小球滤过率不断降低，NOACs在体内蓄积及出血风险逐渐增加，故对于不同分期CKD患者NOACs的使用值得深入剖析。

1.2.1 NOACs在CKD 3期患者中的应用推荐:欧洲心脏病学会 (European Society of Cardiology, ESC)建议对CKD 3期患者进行危险分层后，再决定是否启动抗凝治疗[11]。CKD 1～3期患者接受NOACs治疗相比华法林可显著降低卒中或全身血栓栓塞的风险，并且不增加出血风险，该保护效果随肾功能的减低而增加[12]。欧美人群CKD 3期患者接受NOACs治疗(除达比加群)，相比接受华法林治疗可大幅减低出血风险。而在亚洲人群中，接受达比加群治疗CKD 3期患者出血概率则较利伐沙班低[13]。最新循证医学也指出CKD 3期患者使用足量NOACs的获益显著高于华法林[14]。相比华法林，GFR 30～49 mL/min的患者使用阿哌沙班的出血风险并不随肾功能减少而增加，达比加群110 mg治疗出血效果与华法林持平[15]。利伐沙班20 mg预防卒中和全身栓塞以及发生出血事件与华法林相似，但利伐沙班较少发生致命性出血。依度沙班预防卒中和全身栓塞的有效性和安全性与华法林一致，大出血的发生率相对较低[1]。目前FDA已经批准了在GFR> 30 mL/min的患者中使用达比加群(150 mg bid)，GFR 30～49 mL/min的患者使用较小剂量达比加群(110 mg bid)、利伐沙班(15 mg qd)和依度沙班(30 mg qd)，而阿哌沙班则可按照标准剂量服用(2.5 mg bid)[11]。亚太心脏节律学会(Asia Pacific Heart Rhythm Society, APHRS)指出CrCl 30～49 mL/min时抗凝治疗效果和安全性NOACs优于VKAs，且亚洲人群中颅内出血的风险相对较低，所以推荐此时给予标准剂量NOACs[16]。综上所述在CKD 3期患者中使用NOACs是安全有效的。

1.2.2 NOACs在CKD 4期患者中的应用推荐：指南建议对CKD 4期患者进行血栓风险评分，若为高危则需行抗血栓治疗。目前ESC建议对CrCl<30 mL/min的患者禁止使用达比加群、利伐沙班和依杜沙班。如果有以下3种标准中的两种:血清肌酐≥1.5 mg/dL,年龄≥80岁，体质重≤60 kg，建议使用小剂量阿哌沙班(2.5 mg bid)。当血清肌酐>2.5 mg/dL或 CrCl<25 mL/min时则禁止使用阿哌沙班[15]。目前FDA批准了GFR 15～29 mL/min患者使用低剂量达比加群(75 mg bid)、利伐沙班(15 mg qd)，依度沙班(30 mg qd)。AHPRS建议在CrCl 15～30 mL/min 患者中使用低剂量利伐沙班(15 mg qd)，阿哌沙班(2.5 mg bid)，慎重使用依度沙班(30 mg qd)[16]。目前华法林在CKD 4期患者抗凝中，仍然为首选，在无法使用华法林时，方可考虑使用NOACs。有研究对146例CrCl<25 mL/min 的成年患者随机分组，分别接受阿哌沙班(2.5 mg bid)或华法林行抗凝治疗，发现患者的卒中数量及主要出血事件的发生没有显著差异[17]，该试验提示NOACs可能是CKD 4期患者的合理选择。

1.2.3 NOACs在CKD 5期患者中的使用：CKD 5期肾衰竭合并有AF患者，其血栓栓塞风险明显增加，同时还具较高出血风险，因而抗凝需谨慎。华法林将INR控制在1.5～2.5区间能降低CKD 5期患者卒中风险，而且不增加其脑或消化道出血风险[18]。究其原因是将血液透析、腹膜透析和移植患者统一归纳为“肾脏替代”组进行分析，因而不能充分反映VKAs真实情况。相反更多证据显示VKAs不仅不能给肾衰竭患者带来益处，反而使卒中、出血和死亡的风险增加2.2倍[19]。因此 ESC 指南对终末期肾病患者使用VKAs亮出了“黄牌”，其他指南也因华法林较高的出血率持谨慎态度。由于缺乏前瞻性的RCTs研究，VKAs 在 CKD 5期患者中的使用仍存在争论。与华法林相比，达比加群导致透析患者再住院、出血及死亡的风险更高[20]。这可能是肾脏对华法林有较高的清除能力。阿哌沙班由于其特殊的药代动力学，可能是终末期肾病中最安全的NOAC。阿哌沙班不仅比华法林抗凝效果好，而且主要出血风险以及全因死亡率亦显著减低。目前FDA已批准肾衰竭患者使用阿哌沙班(5 mg 口服 bid)，但 APHRS 不推荐透析肾衰竭患者使用NOACs。综上所述，肾衰竭患者如需抗凝治疗，应尽量选择华法林，若存在必须使用NOACs的情况，则考虑使用阿哌沙班，避免使用其他NOACs。

2 NOACs引起的抗凝相关肾病

抗凝剂相关肾病(anticoagulant-related nephropathy, ARN)是指在没有明显病因及INR比值>3.0基础下发生的急性肾损伤，伴镜下或肉眼血尿。ARN是一种新型的、可能被低估的急性肾损伤，与过度口服抗凝药有关。ARN常见于华法林和醋硝香豆素的使用，最近新的研究指出NOACs也可导致ARN的发生。ARN的组织形态学特征为：肾小球出血和红细胞管型致肾小管阻塞，导致急性和慢性肾小管损伤，主要见于远端肾小管病变，而肾小球光镜、电镜、免疫荧光检查正常或轻度异常[21]。有研究指出达比加群所致出血患者中有53%出现急性肾损伤[22]，而在 AF 患者中不论使用标准化剂量的华法林或者达比加群，GFR在所有治疗组中下降程度均相似。达比加群剂量依赖性所致的ARN多见于啮齿动物，在患有AF的亚洲人群中，达比加群(110 mg/150 mg bid)相比华法林，出血事件的数量及急性肾损伤发病率明显降低，而达比加群(110 mg bid)的急性肾损伤及抗凝性肾病发病更低[23]。因此有理由认为NOACs过度抗凝可能是导致ARN发生的主要原因，低剂量达比加群可减少肾脏损害。

3 NOACs的监测与拮抗作用

由于这类药物在肾脏的滤过率水平不同，因此在不同的CKD阶段需要进行剂量调整，以免出现过度抗凝导致出血风险及慢性肾损伤的增加，加速肾功能恶化。临床医生需引起重视，并采取更加密切的随访防范此类事件的发生，患者也需有意识的预防此类事件的发生。欧洲心脏节律协会指南建议，长期规律服用NOACs的患者，若肾功能正常，至少每年检查1次肾功能；如GFR在 30～60 mL/min时，建议至少每6个月检查1次；若GFR<30 mL/min时，则建议至少每3个月检查1次。注意监测肾功能的变化，并做出相应的药物剂量调整[24]。与VKAs不同的是，NOACs的药代动力学特性是可以预测的，因此一般情况下不需要监测血液指标，但CKD患者需进行监测，对不同种类的NOACs需要进行不同的评价。如达比加群需监测凝血酶时间或蝰蛇毒凝血时间，而凝血因子Ⅹa抑制剂需评估抗凝血因子Ⅹa活性(表1)。

使用NOACs治疗患者的出血管理与其他抗凝剂并无差异，包括体液复苏及血制品的使用。NOACs特定的逆转剂目前正在开发中，目前初步显示出良好效果。Andexanet alfa是一种通用凝血因子Ⅹa逆转剂，能够以剂量依赖性的方式逆转利伐沙班和阿哌沙班的抗凝作用。依达赛珠(Idarucizumab)是一种单克隆抗体，对达比加群具有很高的亲和力，其88%～98%能够在患者中迅速并完全逆转达比加群的抗凝活性。Aripazine是一种阳离子小分子，可用于结合NOACs，且已被证明可以逆转依度沙班的抗凝作用(表1)。

4 问题与展望

CKD患者使用口服抗凝药物的种类和剂量都受CKD分期的影响。在CKD 3期患者中，有证据表明NOACs相比华法林具有更大的治疗效果和安全性。然而，由于NOACs需要长期治疗，且本身价格较高，为患者家庭及社会带来了巨大的经济负担。并且已接受NOACs治疗的患者需定期检测肾功能，以避免NOACs的过量使用，导致ARN发生。在CKD 4～5期患者中，特别是CKD 5期，理论上来说，阿哌沙班应该是被许可的NOACs中最安全的，因为它具有更低的肾脏清除率，但由于缺乏RCT数据，NOACs目前在大多数指南中不推荐使用[13-16]，特别是符合亚洲人群的APHRS指南中亦不推荐使用，相反过量用药可增加出血风险和ARN发病可能。在现今CKD 4期和 5期患者治疗方案中，若风险分层提示需行口服抗凝药治疗，则应使用VKAs，而不应该优先考虑给予NOACs治疗。

CKD 3期以上患者患缺血性卒中和全身血栓栓塞的风险增加。目前临床NOACs试验排除了CrCl<30 mL/min的患者，只在CKD 4和5期小范围患者中观察使用。关于使用华法林和其他VKAs也缺少前瞻性的RCTs研究。因此，应谨慎对CKD 4和5期患者行抗凝治疗。传统的口服抗凝药由于自身局限性而并非CKD患者的最佳选择，期望在不久的将来，能研发更多新型、疗效可预测的口服抗凝药应用于临床。