超声辅助快速合成α-氨基腈衍生物

刘心韵，李 航，王 月，尹晓刚*

(1.贵州医科大学 药学院，贵州 贵阳 550025；2.贵州师范大学 化学与材料科学学院，贵州省功能材料化学重点实验室，贵州 贵阳 550025)

0 引言

α-氨基腈类化合物是一类重要的有机中间体，可以作为氨基酸、氮杂环化合物以及抗癌药物的合成原料[1-2]。Strecker反应[3]是一种简单高效合成α-氨基腈的方法，受到研究者的极大关注[4-6]。如Narasimhulu等[7]使用六水合硝酸镧及六水合氯化钆为催化剂，合成α-氨基腈类化合物，反应需要在乙腈中进行1～3 h，产率达72%～98%，此反应收率高，但催化剂较为昂贵。Royer等[8]在乙腈溶剂中使用碘单质催化芳香醛、芳香胺、TMCSN合成α-氨基腈衍生物，反应时间为1～8 h，产率可达68%～94%，然而反应时间相对较长。Fossey等[9]以亚胺和TMSCN作为底物，二氯甲烷为溶剂，使用铂配合物催化，在室温下反应24 h得到α-氨基腈，但该体系的配位化合物合成较为繁琐，反应速度也较慢。因此，开发反应速度快、成本低的高效Strecker反应体系具有一定的研究价值。

超声仪是实验室的常用设备，使用超声仪可以使溶剂形成微泡，产生空化效应，微泡破裂时会释放能量，造成特殊环境促进反应的进行[10-12]。蔡梦军等[13]使用吡啶-2,6-二甲酸与2,6-二氨基吡啶为原料，超声条件下合成质子转移化合物[pyda·H2]2+[pydc]2-。作者考察了溶剂、超声时间等反应条件，结果表明超声时间5 min后产率基本保持不变，在乙醇溶剂中收率可达96%。兰立新等[14]使用超声辅助合成2-磺酰基氮杂环化合物，研究结果表明，在三乙胺与三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸盐(PyBroP)共同作为催化剂，室温下超声1 h时间可取得49%～83%产率。吴小云等[15]在超声条件下催化合成5-亚苄基(硫代)巴比妥酸衍生物，该研究中以蒙脱土负载碘为催化剂，在二氯甲烷溶剂中超声反应10 min，产率可达82.8%～99.2%，该催化剂循环3次仍有较好的催化效果。研究在超声条件下，以碘催化芳香醛、芳香胺与TMSCN进行Strecker反应，探究催化剂及催化剂用量、溶剂类型、超声时间及原料物质的量比值对产率的影响。

1 实验部分

1.1 试剂与仪器

苯甲醛、苯胺、TMSCN、邻甲基苯胺、对甲基苯甲醛，上海阿拉丁试剂有限公司；对甲氧基苯胺、对溴苯胺、对氟苯胺、对氯苯胺、1-萘甲醛、2-氟苯甲醛、对溴苯甲醛、对甲氧基苯甲醛，国药集团化学试剂有限公司；碘，上海化学试剂厂；无水氯化铁、无水氯化铝、无水氯化镍、乙腈、乙醇、甲醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、石油醚、正己烷、二甲基亚砜、三氯甲烷、乙醚，成都市科龙化学试剂厂；所用试剂均为分析纯。

RE-52型旋转蒸发仪，上海亚荣生化仪器厂；AVANCEIII型400 MHz核磁共振仪，德国Bruker Biospin公司；IS5型傅立叶变换红外光谱仪，美国赛默飞公司；X-4B显微熔点仪，上海仪电物理光学仪器有限公司。

1.2 α-氨基腈衍生物的合成步骤(以4a为例)

在5 mL反应瓶中加入苯甲醛0.026 5 g(0.25 mmol)，苯胺0.027 9 g(0.3 mmol)，TMSCN 0.037 2 g(0.375 mmol)，碘0.006 3 g(0.025 mmol)，乙醇0.25 mL，在室温下超声15 min，反应完成后加1 mL水，二氯甲烷萃取2次(每次10 mL)，有机相经饱和食盐水洗后无水硫酸钠干燥，过滤后经旋蒸除去溶剂，柱层析纯化(洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯=9∶1)，获得白色固体产物0.048 5 g，产率93.2%，熔点为78～80 ℃，4a：白色固体，产率96.3%，1H NMR (400 MHz，CDCl3)δ：7.56(dd，J=7.4，1.9 Hz，2H)，7.49-7.38(m，3H)，7.25(dd，J=14.5，7.0 Hz，2H)，6.89(t，J=7.4 Hz，1H)，6.76(d，J=7.7 Hz，2H)，5.40(s，1H)，4.04(s，1H)，使用类似的方法合成4b～4m。

图1 2-苯基-2-(苯基氨基)乙腈合成Fig.1 Synthesis of 2-phenyl-2-(phenylamino)acetonitrile

2 结果与讨论

以苯甲醛、苯胺、TMSCN为原料，考察催化剂种类、溶剂、物质的量比、超声时间以及催化剂用量对产率的影响。筛选出最优条件，重复实验验证该条件，并在最优条件下考察该反应的底物适应性。

2.1 催化剂与溶剂对产率的影响

表1为催化剂和溶剂对反应产率的影响。由表1可知：溶剂为乙醇(序号1～4)，催化剂为I2时，产率最高78.1%(序号4)、NiCl2产率最低为48.0%(序号3)、AlCl3和FeCl3产率分别是54.6%(序号2)和48.0%(序号1)。推测该反应的催化剂酸性过强或过弱，都不利于提高产率，I2酸性适中，更有利与诱导醛基与氨基发生反应，促进反应正向进行。

表1 催化剂与溶剂对产率的影响Tab.1 Effects of catalyst and solvent on yield

选择以I2作催化剂，对反应溶剂进行筛选。在极性较强溶剂乙醇、甲醇、二氯甲烷的条件下产率较高，分别为78.1%(序号4)、75.3%(序号5)、75.1%(序号9)，而在中等极性溶剂和弱极性溶剂的条件下反应产率较低，乙腈69.9%(序号6)，正己烷67.1%(序号8)，二甲亚砜65.3%(序号12)，石油醚57.7%(序号7)，三氯甲烷，乙酸乙酯，乙醚三者产率相近分别为54.7%(序号13)、55.1%(序号10)、55.5%(序号11)。对比催化剂以及溶剂对反应的影响可以得出，在较温和的催化剂以及较强极性溶剂的作用下，反应效率更高，所以筛选出的最佳催化剂是I2，最佳溶剂为乙醇。

2.2 物质的量比对产率的影响

表2 物质的量比对产率的影响Tab.2 Effects of the molar ratio on yield

在筛选出催化剂和溶剂后，继续考查底物的物质的量比对产率的影响。由2表可知，当n苯甲醛∶n苯胺=1.0∶1.5时，增加苯胺的用量，反应产率先升高再降低的趋势，苯胺为1.0当量时产率为74.4%(序号1)，当用量为1.2当量时产率最高为93.2%(序号2)，1.5当量和2.0当量的产率分别为81.1%(序号3)、66.7%(序号4)，n苯甲醛∶n苯胺=1.0∶1.2时，将TMSCN的用量增加至2.0当量，产率出现降低为87.0%(序号5)。结果表明：n苯甲醛∶n苯胺∶nTMSCN=1.0∶1.2∶1.5时产率最高(93.2%)。推测原因是当苯胺用量低于1.2当量时，苯甲醛未完全反应，当苯胺和TMSCN用量过多时，因为TMSCN有一定的酸性，可能会导致体系中过多的苯胺与TMSCN发生反应，导致产率下降。TMSCN遇水极易水解，损耗较大，为保证TMSCN足量，有利于反应进行，TMSCN的用量不应低于1.5当量。因此，筛选出最佳物质的量比为n苯甲醛∶n苯胺∶nTMSCN=1.0∶1.2∶1.5。

2.3 超声时间及催化剂用量对产率的影响

表3是超声时间及催化剂用量对产率的影响，如表中3所示：当催化剂用量为10%，逐渐延长超声时间，产率变化较为明显，超声时长为5 min时产率为82.0%(序号1)，10 min时产率为79.3%(序号2)，进一步延长超声时间，当超声15 min时产率达到最高为93.2%(序号3)，超声时间为20 min时产率下降到84.7%(序号4)。反应时间为5 min和10 min两组的产率相差不大，推测原因是超声时长不够，反应不完全，超声时间在20 min时，相较超声15 min时产率下降为84.7%，可能是反应逆向进行导致产率降低。由此可知当催化剂用量为10%时，超声15 min时效果最好。

表3 超声时间及催化剂用量对产率的影响Tab.3 Effects of ultrasonic time and catalyst loading on yield

实验继续对催化剂用量进行筛选，催化剂用量为10%时产率最高(93.2%)，催化剂用量为5%、15%时产率分别为66.3%(序号5)、70.3%(序号6)，催化剂用量为5%时产率降至66.3%，产生这一结果可能是催化剂用量太少，催化效果达不到最佳，不能高效的催化反应进行，当催化剂用量为15%时，催化效果出现降低，出现这一结果的可能原因是因为I2为路易斯酸，呈弱酸性，可能苯胺作用，导致产率降低。所以分析数据可知最佳超声时间为15 min，催化剂用量为10%。在最优条件下重复反应产率分别为96.0%、96.3%，放大至克级反应，产率仍可达到87.0%。

2.4 底物适应性考查

图2为底物适应性考察所得到结果，由表4可知，当苯甲醛与不同取代基的苯胺反应时，苯胺与苯甲醛的反应产率最好为96.3%(序号1)，苯甲醛与含有给电子取代基的邻甲基苯胺、对甲氧基苯胺反应产率分别为84.5%(序号2)、82.4%(序号3)，当苯甲醛与含卤素取代的对溴苯胺、对氟苯胺、对氯苯胺反应时，产率分别为69.4%(序号4)、72.3%(序号5)、82.3%(序号6)，苯甲醛与苄胺反应产率为50.7%(序号7)，对比苯甲醛与芳香胺反应产率可以推断，含有给电子基团的芳香胺反应效果好，含有邻位和对位取代基的芳香胺都能与苯胺有较好的反应产率。当苯胺与含不同取代基的芳香醛反应时，1-萘甲醛的产率为68.9%(序号8)，当芳香醛含有给电子取代基时，反应产率较好，对甲氧基苯甲醛、对甲基苯甲醛的产率为83.4%(序号12)、89.2%(序号13)，含吸电子取代基的2-氟苯甲醛、对溴苯甲醛、对氟苯甲醛产率分别为66.5%(序号9)、71.7%(序号10)、71.5%(序号11)，由表4可知，当芳香醛和芳香胺的取代基为给电子基团的产率优于取代基为吸电子基团，邻位取代基对反应影响较小。

图2 底物适应性Fig.2 Substrate scope

表4 多种α-氨基腈衍生物合成Tab.4 Synthesis of a variety of α-aminotrien derivatives

3 结论

在超声条件下，以碘为催化剂催化Strecker反应，获得最优反应条件为：室温下以乙醇作溶剂，物质的量比为苯甲醛∶苯胺∶TMSCN=1.0∶1.2∶1.5(其中苯甲醛的用量为0.25 mmol)，催化剂用量为苯甲醛的10%，超声反应15 min，合成了13种α-氨基腈类化合物，产率最高可达96.3%。