六味地黄丸治疗绝经后骨质疏松症疗效的系统评价和Meta分析

王洋 郭万首 程立明 刘沛 夏子麒 王鹤迪

1.北京中医药大学，北京 1000292.中日友好医院骨科，北京 1000293.山东中医药大学，山东 济南 250355

绝经后骨质疏松症(postmenopausal osteoporosis，PMOP)是因女性绝经后期的卵巢功能减退，体内雌激素含量发生变化而导致骨量减少、骨微组织结构变化等，进而产生的以骨脆性增高为典型特征的全身性疾病[1]。流行病学研究发现，各地区PMOP都有着较高的发病率，如甘肃临夏地区绝经女性骨质疏松患病率为35.44%[2]，广西南宁市区PMOP患病率为38.89%[3]，骨量减少的患病率更高。现阶段，PMOP的治疗方式主要使用雌激素、阿仑膦酸钠、降钙素等药物以降低破骨细胞活性；使用氟化物、甲状旁腺激素等促进生成成骨细胞，来调节骨代谢；利用药物以促进骨钙化等[4]。但在研究中发现，诸多西药都有其自身的副作用，随着用药种类的增加，相关风险也会随之提高[5]。

中医药在骨质疏松症治疗方面具有较好的临床疗效和特色优势，中成药六味地黄丸即是其中的典型代表。骨质疏松症属祖国医学的“骨痿”范畴，早在《素问·痿论》中即有记载，认为本病为“肾气热”所致[6]。六味地黄丸具有滋阴补肾的功效，亦与绝经后妇女肾气渐虚，肾阴阳失调之病机不谋而合。目前尚未有报告针对六味地黄丸治疗PMOP的结局指标进行的系统评价，为此，本研究将从临床应用疗效的方面对中成药六味地黄丸治疗PMOP进行系统评价及Meta分析。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

纳入标准：(1)研究类型：随机对照试验(RCT)。(2)研究对象：经临床明确诊断为PMOP的患者。(3)干预措施：①试验组为中成药六味地黄丸(用法、疗程、厂家不限)，对照组为常规治疗；②试验组为中成药六味地黄丸(用法、疗程、厂家不限)+常规治疗，对照组为常规治疗。所使用的常规治疗指相关指南[7-9]推荐的药物(如双膦酸盐类、钙剂、维生素D等)。(4)结局指标：主要结局指标：骨折、死亡；次要结局指标：骨密度(bone mineral density，BMD)、疼痛、有效率及不良事件和药物不良反应。排除标准：缺乏主要及次要评价指标的临床研究；不能获取全文的文献；重复发表的文献视为同一篇。

1.2 文献检索

在Cochrane Library、PubMed、EMbase数据库中，分别以英文检索词osteoporosis、liu wei di huang组合检索。中文检索以骨质疏松、六味地黄丸为检索词在题名、关键词、篇名或摘要中检索CNKI、CBM、VIP、WanFang，从获取的文章中再次筛选治疗PMOP的RCT研究。会议论文、学位论文等与之相关的灰色文献亦在检索范围内，搜索时间范围为建库至2019年9月。

1.3 资料提取和质量评价

1.3.1文献数据的提取：由2名研究者背靠背按照既定的基本特征提取表对符合纳排标准的入选文献进行信息提取，如有意见不统一，进行组内讨论，必要时由第3人进行评价。资料提取内容包括文章的第一作者、发表时间、干预措施及疗程时间、样本量、疗效指标、不良反应等。

1.3.2质量评价：所有数据资料使用Revman5.3管理软件进行管理。采用Cochrane评价手册5.1.0中的“偏倚风险评估”进行评价，主要的评价项目有7个方面：①随机分配方法；②有无分配方案隐藏；③对研究对象，治疗方案实施者是否采用盲法；④是否对研究结果测量者采用盲法；⑤结果数据的完整性；⑥选择性发表；⑦其他偏倚。最终纳入文献做出偏倚风险低、偏倚风险高、偏倚风险不确定的判断。

1.4 统计学分析

用Cochrane协作网提供的Revman 5.3软件进行分析。本研究中涉及了两种变量：二分类变量和连续变量，故采用不同方式对于不同种类变量进行分析。二分类变量采用比值比(OR)和95%可信区间(95%CI)为临床疗效的统计量；对于连续变量采用均数差(MD)和95%CI进行疗效统计。对于文献的异质性使用I2检验，当I2<50%，各研究间具有同质性时，采用固定效应模型进行Meta分析；若I2>50%，则分析异质性来源，进行敏感性分析、亚分组分析，或采用随机效应模型。对无法纳入Meta的相关研究使用描述分析的方法进行分析。当结局指标单位出现差异时，能进行换算者进行单位换算，不能换算者使用标准化均数差(SMD)进行合并。此外，当某结局指标所纳入的文献≥10篇时，对是否存在发表偏倚使用漏斗图进行分析。

2 结果

2.1 文献筛选流程及结果

检索获得文献433篇，经NoteExpress软件去重后剩余211篇，后人工筛选，将不符合纳入标准的文献予以剔除，最终纳入中文文献12篇[10-21]。详见图1。

图1 文献筛选流程及结果Fig.1 Selection of studies and conclusion in the Meta-analysis

2.2 纳入研究的一般特征

本研究共纳入文献12篇。共纳入患者1228例，其中六味地黄丸组140例，六味地黄丸加常规治疗组476例，常规治疗组612例。RCT样本量最小为42例，最大为150例，疗程一般为3、6、12个月。其中有2篇为3组比较，将这2篇文献拆分为4个研究，故相当于纳入14个原始研究。干预措施为六味地黄丸vs常规治疗的研究共4个；干预措施为六味地黄丸+常规治疗vs常规治疗的研究共10个，常规治疗为钙剂、维生素D、阿仑膦酸钠、唑来膦酸注射液、鲑鱼降钙素等。评价指标包括不同部位骨密度、疼痛评分、有效率、不良反应等，见表1。

表1 纳入研究的基本特征Table 1 The features of the included studies

2.3 质量评价

12篇原始文献：5篇使用随机数字表法进行分组，其余文献均只提及“随机”，12篇文献都未描述分配隐藏和盲法。2篇文献出现研究对象的脱落。在选择性报告偏倚和其他偏倚来源方面：12篇文献均为不清楚。根据Cochrane手册对文献进行方法学质量评价，结果如图2。

图2 纳入研究偏倚风险评估图Fig.2 Risk of bias assessment in studies

2.4 临床疗效分析

对研究治疗结束时的结局指标进行疗效分析评价，根据干预措施的不同拆出2个亚组：亚组1为六味地黄丸vs常规治疗，亚组2为六味地黄丸+常规治疗vs常规治疗。

2.4.1有效率：共有5项研究[12,14,17,19-20]对药物治疗PMOP的有效率进行了比较，干预方式都为六味地黄丸+常规治疗与常规治疗的对比。使用二分类将各项研究的有效率转化，即将研究中结果描述为“有效”“缓解”等积极结局转化为有效，其余消极结局转化为无效。异质性检验结果显示：P=0.18，I2=37%。Meta分析示OR=3.81，95%CI(2.35～6.44)，P<0.00001，两组有效率差异有统计学意义。说明六味地黄丸+常规治疗方案治疗PMOP的有效率优于单独使用常规治疗。详见图3。

图3 六味地黄丸+常规治疗vs常规治疗临床有效率的森林图Fig.3 Forest plot clinical efficiency treated with Liuwei Dihuang pill + conventional therapy vs conventional therapy

2.4.2骨密度：共有13项研究[10-16,18-21]报告了不同药物干预下骨密度的变化，因骨密度数值与位置相关，不同位置有所差异，本研究根据部位对骨密度的结局指标进行亚组分析。

2.4.2.1股骨颈骨密度：共有5项研究[10-13, 19]对股骨颈骨密度变化情况进行了报告，4项研究[10-12, 19]干预方式都为六味地黄丸+常规治疗与常规治疗的对比，但其中2项[10-11]研究使用T值对骨密度进行评价，另外2项[12，19]使用骨密度数值进行评价。故分别对其进行亚组分析，骨密度T值组进行Meta分析后，异质性结果显示：P=1，I2=0%，分析结果为：MD=0.4，95%CI(0.26～0.54)，P<0.00001，详见图4；其余2项研究[12，19]异质性检验结果显示：P=0.94，I2=0%，同质性较好，分析结果为：MD=0.15，95%CI(0.11～0.18)，P<0.00001，详见图5。以上研究结果说明六味地黄丸+常规西药组对股骨颈骨密度的改善效果优于常规西药组。关俭等[13]的研究比较了六味地黄丸与钙尔奇D治疗6个月后右股骨颈骨密度的变化情况，因干预方式不同，单独进行描述分析：总样本量为60，试验组和对照组各30例，干预完成后试验组和对照组股骨颈骨密度分别为(0.661±0.13) g/cm2和(0.627±0.049) g/cm2，MD=0.03，95%CI(-0.02，0.08)，P=0.18，两组比较差异不具有统计学意义，提示临床六味地黄丸单独使用在股骨颈骨密度改善方面与单用钙尔奇D疗效无明显差别。

图4 六味地黄丸+常规治疗vs常规治疗改善股骨颈骨密度T值的森林图Fig.4 Forest plot of improving the number of T of bone mineral density of the femur treated with Liuwei Dihuang pill + conventional therapy vs conventional therapy

图5 六味地黄丸+常规治疗vs常规治疗改善股骨颈骨密度的森林图Fig.5 Forest plot of improving bone mineral density of femur treated with Liuwei Dihuang pill +conventional therapy vs conventional therapy

2.4.2.2腰椎骨密度：共9项研究[10-11,13-15,18-20]对药物治疗PMOP患者腰椎骨密度变化情况进行了报告。其中4项研究[10-11,18,20]根据骨密度T值对腰椎骨密度改善情况进行了评估，干预方式都为六味地黄丸+常规治疗vs常规治疗，Meta分析后异质性结果显示：P<0.00001，I2=89%，说明异质性较大，敏感度分析后发现，2项研究[10-11]使用的常规干预方式为多种，2项研究[18,20]为1种，可能为导致异质性较大的原因，故进行亚组分析。分析结果显示多种常规干预组：P=0.92，I2=0%，MD=0.06，95%CI(-0.06～0.18)，P=0.31>0.05，提示六味地黄丸联合多种常规干预治疗PMOP与多种常规干预治疗相比对改善腰椎骨密度T值疗效不明显；单一常规干预组：P=0.48，I2=0%，说明同质性较好，MD=0.55，95%CI(0.41～0.69)，P<0.00001，提示六味地黄丸联合单一常规干预治疗PMOP与单一常规干预治疗相比对改善腰椎骨密度T值疗效好，详见图6；9项研究中，6项研究根据骨密度数值对腰椎骨密度改善情况进行了评估，其中2项[13, 15]干预方式为六味地黄丸vs常规治疗其余4项[14-15,18-19]为六味地黄丸+常规治疗vs常规治疗，故分别进行亚组分析。

图6 六味地黄丸+常规治疗vs常规治疗干预腰椎骨密度T值分析Fig.6 Forest plot comparing between the Liuwei Dihuang pill +conventional therapy and conventional therapy in the number of T of bone mineral density in the lumbar spine

单纯六味地黄丸治疗与常规治疗相比分析结果示：P=0.98，I2=0%，MD=0.05，95%CI(0.03～0.07)，P<0.0001，详见图7。提示单一使用六味地黄丸即对腰椎骨密度改善情况优于常规西药。六味地黄丸+常规治疗与常规治疗相比分析结果示：P=0.06，I2=60%，使用随机效应性模型结果示：MD=0.06，95%CI(0.03～0.08)，P<0.0001，详见图8。提示配合常规治疗使用六味地黄丸对腰椎骨密度改善情况优于单用常规西药。

图7 六味地黄丸vs常规干预措施腰椎骨密度分析Fig.7 Forest plot comparing between the Liuwei Dihuang pill group and conventional treatment group in bone mineral density in the lumbar spine

图8 六味地黄丸+常规治疗vs常规治疗干预腰椎骨密度分析Fig.8 Forest plot comparing between the Liuwei Dihuang pill + conventional therapy and conventional therapy in bone mineral density in the lumbar spine

2.4.2.3髋关节骨密度：共3项研究[10-11, 19]观察了腰椎骨密度变化情况。干预方式皆为味地黄丸+常规治疗与常规治疗对比，其中2项[10-11]评价方式为髋关节骨密度T值，其余1项[19]评价方式为髋关节骨密度数值。故对2项髋关节骨密度T值进行合并，结果示：P=0.06，I2=72%，使用随机效应模型，分析结果：MD=0.55，95%CI(0.26～0.84)，P=0.0002，详见图9。Meta分析结果差异具有统计学意义。对髋关节骨密度值的1项研究进行描述性分析：总样本量为86，试验组和对照组都为43例，干预后两组髋关节密度分别为(0.91±0.13) g/cm2和(0.76±0.29) g/cm2，MD=0.15，95%CI(0.06～0.24)，P=0.02，两组差异具有统计学意义。综上研究，提示在改善PMOP髋关节骨密度方面六味地黄丸与常规西药联合使用较常规西药有一定优势。

图9 六味地黄丸+常规治疗vs常规治疗干预髋部骨密度分析Fig.9 Forest plot comparing between the Liuwei Dihuang pill + conventional therapy and conventional treatment group in bone mineral density of the hip

2.4.2.4桡骨骨密度：共2项研究[13,21]对桡骨骨密度变化情况进行了报告。干预方式皆为六味地黄丸与常规治疗相对比。研究结果示：P=0.67，I2=0%，说明同质性较好，MD=0.02，95%CI(0.02～0.03)，P<0.00001，详见图10。提示六味地黄丸干预治疗PMOP与常规干预治疗相比对改善桡骨骨密度疗效较好。

图10 六味地黄丸vs常规干预措施桡骨密度分析Fig.10 Forest plot comparing between the Liuwei Dihuang pill group and conventional treatment group in bone mineral density in the humerus

2.4.2.5尺骨骨密度：1项研究[21]报告了尺骨骨密度的情况，总样本量为42，试验组24例和对照组18例，经六味地黄丸与常规治疗后2组尺骨骨密度分别为(0.051±0.014) g/cm2和(0.032±0.015) g/cm2，MD=0.02，95%CI(0.01～0.03)，P<0.0001。提示六味地黄丸较常规治疗相比，对改善尺骨骨密度有一定的临床优势。

2.4.3疼痛评分：共有3项研究[17,19-20]患者疼痛情况进行了评估报告，干预方式都为六味地黄丸+常规西药vs六味地黄丸，其中1项研究[17]使用了NRS、VAS两种方式进行疼痛评分，其余2项[19-20]都使用VAS进行疼痛评分，故选用VAS进行比对。结果显示：P=0.001，I=86%，进行敏感性分析后发现，1项研究[19]的干预时间与其他2项差异较大，予以排除，后进行Meta分析，结果显示：P=0.47，I2=0%，采用固定效应模型进行分析，MD=-0.50，95%CI(-0.77～-0.22)，P=0.0004，具体如图11。提示六味地黄丸+常规西药较常规西药组对改善患者疼痛有明显的作用。

图11 六味地黄丸+常规干预vs常规干预改善疼痛对比分析Fig.11 Forest plot comparing between the Liuwei Dihuang pill +conventional treatment group and conventional treatment group in pain

2.5 不良反应

共有6项研究[15-17,19]报告了服药后不良反应情况，其中面部、手掌潮红、口干和心悸7例[17]，胃肠道反应13例[15-16,19]，乏力1例[19]，失眠1例[19]。

2.6 发表偏倚

本系统评价共纳入原始文献12篇，没有某一结局指标所纳入的文献数量≥10篇，故未做漏斗图。

3 讨论

3.1 证据总结及分析

本系统评价和Meta分析共纳入了12篇原始文献，其中包含了14项原始研究，总样本量为1228例。其中试验组615例，对照组613例，4项研究[13,15-16,21]干预措施为单纯六味地黄丸vs常规干预，10项研究[10-12,14-20]为六味地黄丸+常规干预vs常规干预。12篇文献的方法学质量评价结果均为中低质量文献。在结局指标报告中，所有文献均未报告骨折或死亡等主要结局指标，报告的次要结局指标主要从六味地黄丸治疗PMOP的有效率、改善疼痛、提高骨密度3个方面进行评价。Meta分析结果显示：六味地黄丸+常规治疗方案在治疗PMOP的有效率[OR=1.22，95%CI(1.13～1.32)，P<0.00001]、减轻患者疼痛方面[MD=-0.50，95%CI(-0.77～-0.22)，P=0.0004]优于单独使用常规治疗。

在骨密度方面，六味地黄丸+常规西药组对髋关节骨密度[MD=0.55，95%CI(0.26～0.84)，P=0.0002]的改善效果优于常规西药组。而单独使用六味地黄丸及联合单一常规干预措施即对腰椎骨密度[MD=0.05，95%CI(0.03～0.07)，P<0.0001]改善情况优于常规西药。单独使用六味地黄丸对桡骨骨密度[MD=0.02，95%CI(0.02～0.03)，P<0.00001]、尺骨骨密度[MD=0.02，95%CI(0.01～0.03)，P<0.0001]改善有一定的临床优势。但六味地黄丸单独使用在股骨颈骨密度改善方面疗效不确切，六味地黄丸联合多种常规干预治疗PMOP与多种常规干预治疗相比对改善腰椎骨密度疗效不明显。

3.2 研究的局限性

本研究对六味地黄丸治疗PMOP的文献进行了系统检索，大部分原始研究的方法学质量较低并且存在方法学异质性，少有文献提及所使用的随机分配方法及盲法使用的情况；并且纳入研究的文献均未涉及骨折发生率这个主要结局评价指标，可能与短时间内骨折的发生率较低有关。未来的骨质疏松症相关的RCT研究可开展长期随访，观察受试者的骨折发生率。

3.3 研究展望

基于现有系统评价，未来临床研究设计以开展长时间的跟踪随访，纳入骨折作为终点结局指标，同时应完善试验相关流程设计，进行高质量的RCT研究，从试验的随机分配、盲法隐藏、结局指标选取等多方面提高试验结果的准确性及可靠性。此外，中医药研究缺乏对证型分析方面的探讨，六味地黄丸为治疗肾阴虚的常用方剂，对于其他证型的绝经后骨质疏松患者是否有明显的临床获益，有待进一步的研究。

3.4 结论

六味地黄丸在提高髋关节骨密度、腰椎骨密度、尺骨骨密度、桡骨密度、提高治疗PMOP的临床有效率及减轻患者疼痛方面疗效较为显著，但在改善PMOP患者股骨颈骨密度方面的相关证据不足，可能受多种因素影响。同时，六味地黄丸与常规治疗联用具有增强的效果，但联合多种药物时是否对绝经后骨质疏松有明确增效尚待研究。