康柏西普联合25G玻璃体手术及小梁切除术治疗继发于PDR伴VH的NVG

杨 柳，李甦雁，刘海洋，徐 青，刘亚鲁，范 巍，管莉娜，李 婕

0引言

新生血管性青光眼(neovascular glaucoma，NVG)是增生型糖尿病视网膜病变(proliferative diabetic retinopathy，PDR)的严重并发症，是一种破坏性强、致盲率极高的眼病，病因复杂，治疗困难，属于难治性青光眼。PDR晚期玻璃体内血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)含量显著升高，可以引起虹膜或前房角新生血管，遮盖阻塞小梁网，房角闭塞，IOP升高，最终发展成NVG。

临床治疗方法以降眼压药物或滤过手术为主，最常用的滤过手术是小梁切除术，手术成功率低，主要是由于VEGF高表达使新生血管异常活跃，术中出血与术后纤维增殖严重影响了手术效果[1]。抗VEGF药物可以短暂阻断VEGF的作用，减少新生血管形成，提高手术成功率，目前国内外眼科专家采用雷珠单抗预处理来提高手术成功率，并取得了较好的效果[2-4]。控制新生血管的根本措施是改善视网膜缺血缺氧状态，全视网膜激光光凝术(panretinal photoeoagulation, PRP)已被证实可以抑制NVG 患者新生血管的产生[5]，但对于继发于PDR合并玻璃体积血(vitreous haemorrhage，VH)的患者，无法及时进行有效PRP，而25G玻璃体切割(pars plana vitrectomy，PPV)联合小梁切除术则可以彻底清除VH并完成PRP[6]。康柏西普是一种融合蛋白，它作为一种新生血管抑制剂已被广泛应用于临床。对于PDR伴VH的NVG行PPV联合小梁切除术用康柏西普预处理理论上可以减轻术中出血，提高手术效率，但是玻璃体手术时清除了之前注射的药物，使其无法在术后继续发挥抗VEGF功效； 而玻璃体腔内注射康柏西普(intravitreous injection of Conbercept, IVC)于PPV术毕进行不仅可以减少一次单独的玻璃体腔注药术，且术毕注射的康柏西普可以在术后继续发挥抗VEGF作用，为了了解上述两种不同时期IVC中哪种方法联合PPV及小梁切除术并发症更少、效率更高、眼压控制率更好，我们进行了以下的临床研究。

1对象和方法

1.1对象本研究为前瞻性随机对照临床试验，纳入2016-11/2019-04在我院诊断为NVG Ⅲ期合并VH的 PDR患者28例30眼，按照完全随机化方法分为两组，第1组(12例14眼)于术前玻璃体腔内注射康柏西普，3d后行25G PPV联合小梁切除术； 第2组(16例16眼)于25G PPV联合小梁切除术毕玻璃体腔内注射康柏西普。NVG临床分期：Ⅰ期(青光眼前期)：虹膜或前房角出现新生血管，但由于尚未危及房角功能，眼压正常，患者可以没有症状。Ⅱ期(开角型青光眼期)：房角无关闭，但新生血管膜伸进小梁网，小梁网功能受损，房水外流受阻，眼压升高。Ⅲ期(闭角型青光眼期)：新生血管膜收缩，房角粘连、关闭，眼压急剧升高。纳入标准: (1)PDR导致的不吸收的VH；(2) 局部及全身应用最大剂量降眼压药物后IOP仍高于21mmHg；(3)在虹膜表面可见新生血管且房角镜或超声生物显微镜检查显示大于180度范围房角关闭；(4)空腹血糖控制在8mmol/mL以下及HbA1c≤8.0%者。排除标准：(1)年龄小于18周岁；(2)眼外伤史；(3)斜视手术、外路视网膜脱离复位术、其他各类结膜手术病史或PPV手术史；(4)严重器质性疾病如肾功能不全、心功能不全等无法耐受手术者；(5)不愿意参加此临床试验者。两组患者性别、年龄、眼压、视力、随访时间基线资料相比，差异均无统计学意义(P>0.05，表1)。本研究项目获得我院伦理委员会批准同意(No.xzsdyyyll201610)，所有患者均签署知情同意书。

表1 两组患者基线资料比较

1.2方法

1.2.1玻璃体腔注药术表面麻醉下常规消毒铺无菌巾后于颞下方距角膜缘3.5mm处的睫状体扁平部，手术由同一位手术者完成。用30号注射针头垂直向玻璃体腔内注射康柏西普0.5mg/0.05mL，术毕涂抹氧氟沙星眼膏并包扎。

1.2.2 25G PPV联合小梁切除术术前20g/L利多卡因和7.5g/L布比卡因1∶1混合液5mL神经阻滞麻醉，术野常规消毒铺巾，手术由同一位手术者完成。下方5∶00～7∶00位弧形剪开球结膜，巩膜表面电凝止血，做以角膜缘为基底4mm×5mm的巩膜瓣，将浓度为25mg/mL的5-氟尿嘧啶(5-FU)棉片放置巩膜瓣下5min，平衡盐溶液彻底冲洗。行三通道25G经睫状体扁平部玻璃体切割术，当晶状体明显混浊影响手术视野时，行白内障超声乳化术，术中清除玻璃体积血，注入曲安奈德染玻璃体后皮质，剥离视网膜前纤维血管增殖膜，行PRP。根据视网膜情况选择气体或硅油填充。切除下方巩膜瓣下1mm×2mm小梁组织，并行虹膜周边切除术，10-0线缝合固定巩膜瓣及球结膜。术毕，棉签按摩穿刺口至无渗漏。简易Barrque压平眼压计测量IOP并控制在15mmHg，涂氧氟沙星眼膏并包扎。

1.2.3观察指标观察两组患者手术时间、术中出血、术后疼痛缓解、虹膜新生血管(iris neovascularization，INV)消退情况、前房出血、玻璃体再出血等并发症的发生率以及眼压控制率，记录术前、术后眼压(采用全自动非接触式眼压计)和BCVA(采用ETDRS表示)。术后定期随访，随访时间为术后1、3d，1、2wk，之后每月一次连续6mo及末次随访，两组均无失访患者。手术疗效根据眼压控制情况分为眼压控制和眼压失控。眼压控制：术后局部应用或不用抗青光眼药物，IOP≥6mmHg且≤21mmHg，没有严重并发症或再次手术(包括玻璃体切割手术、玻璃体腔注药手术、玻璃体腔盥洗手术、抗青光眼手术、激光手术等)；眼压失控：IOP>21mmHg或<6mmHg持续2wk，需要再次手术[7]。眼压失控患者经过玻璃体切割手术、玻璃体腔注药手术、玻璃体腔盥洗手术、抗青光眼手术、激光手术等补充治疗后用或不用抗青光眼药物，IOP≥6mmHg且≤21mmHg，为补充治疗后眼压控制。

2结果

2.1两组患者手术前后BCVA比较两组患者术后BCVA呈先升高再降低趋势，均在术后3mo视力提高最明显，术后4mo视力出现回落。两组各时间点BCVA比较，差异无统计学意义(F时间=253.674，P时间=0.458)；各时间点与分组的交互作用比较，差异无统计学意义(F组间×时间=36.931，P组间×时间=0.348)；两组组间BCVA比较，差异无统计学意义(F组间=78.765，P组间=0.656)。术后3mo，第1组视力提高和不变12眼(86%)；第2组视力提高和不变13眼(81%)；术后6mo，第1组视力提高和不变11眼(79%)，第2组视力提高和不变11眼(69%)，差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。

表2 两组患者手术前后BCVA(ETDRS)比较 个字母数)

2.2两组患者手术前后IOP比较两组患者手术前后IOP比较，差异有统计学意义(F时间=47.432，P时间=0.003)；各时间点与分组的交互作用比较，差异无统计学意义(F组间×时间=3.754，P组间×时间=0.708)；两组组间IOP比较，差异无统计学意义(F组间=53.798，P组间=0.696)。两组术后各随访时间点IOP较术前明显降低，差异均有统计学意义(P<0.01)。从术后1d随访至6mo时，两组IOP有上升趋势，见表3。两组术后不同时间点IOP控制率比较差异均无统计学意义(P>0.05)，见表4。

表4 两组患者眼压控制率比较 眼(%)

表3 两组患者手术前后IOP比较

2.3两组患者术后INV消退和眼部疼痛缓解情况第1组IVC后3d有13眼(93%)INV完全消退，1眼部分消退，末次随访时仍有1眼虹膜残留少许新生血管均明显萎缩。第2组术后7d 15眼(94%)INV完全消退，末次随访时1眼虹膜残余少许新生血管且明显萎缩。术后3d两组患者均无明显眼痛，临床症状缓解。

2.4两组患者手术时间和术中及术后并发症比较手术时间从做巩膜瓣开始到巩膜穿刺口关闭为止，不包括PHACO和IOL植入时间。两组患者手术时间比较差异无统计学意义(P=0.511)。第2组患者术中出血发生率明显高于第1组，差异有统计学意义(P=0.026)。两组患者术后均未出现眼内炎、角膜失代偿、恶性青光眼等严重并发症。两组各有1眼出现脉络膜脱离局限于两个象限，均在局部和全身应用激素1wk后恢复正常。两组患者前房出血发生率比较，差异有统计学意义(P=0.026)；浅前房发生率比较，差异无统计学意义(P=0.886)。其中，两组各有1眼浅前房在术后3d进行前房成形术，余2眼浅前房加压包扎3d后好转。两组患者前房出血均在术后1wk左右吸收。术后远期并发症主要有玻璃体再出血，第1组中2眼分别在术后3mo和6mo发生，第2组中1眼在术后5mo出现，根据玻璃体腔出血情况，再次予IVC或玻璃体腔盥洗术治疗，见表5。

表5 两组患者手术时间和术中及术后并发症比较

3讨论

关于NVG发病机制，大多数学者认可的是缺血缺氧导致前房角、虹膜、视网膜新生血管的形成，DR晚期视网膜新生血管生成标志着PDR阶段开始，PDR中约有22%发生NVG[8]。NVG治疗关键在于改善缺血和降低眼压。改善缺血首先要减少新生血管生成，通常是通过玻璃体腔内注射抗VEGF药物或PRP；当降眼压药物治疗无效时需要进行手术治疗。本研究中，NVG的病因均为PDR，继发于PDR且伴VH的NVG需联合PPV及PRP才能更好地清除玻璃体腔内积血及VEGF，充分进行PRP，从根本上改善眼部缺血缺氧[9]。

康柏西普是我国自主研发的抗VEGF药物，该药物利用中国仓鼠卵巢细胞产生的重组融合蛋白，在与VEGF紧密结合后提高VEGF与受体结合速率，阻断VEGF所有亚型。与其他抗VEGF药物相比，康柏西普具有更好的分子生物学基础，可以完全穿透视网膜，具有多靶点、亲和力强、作用时间长及价格更低的特点[10]。但是单独应用抗VEGF药物术后远期疗效并不理想，抗VEGF药物可使INV暂时消退，随着时间推移，这种作用逐渐减弱[11]，一部分患者出现治疗失败，主要原因是新生血管反复出现，尤其是当大部分房角关闭的情况下，引起难以控制的高眼压[12]。对于继发于PDR且伴有VH的NVG患者，玻璃体手术可以清除玻璃体积血同时进行PRP，但是手术后非特异性炎症反应较高，手术中微创技术显得尤其重要。25G PPV可控性好，结膜伤口小，能够为小梁切除术提供更大的操作空间，因此是联合手术的最佳选择。

以往研究探讨了小梁切除术中应用丝裂霉素C(mitomycin C，MMC)治疗NVG的成功率：一项研究报道术前IVB联合小梁切除术6、8和12mo的眼压控制成功率分别为87.5%、79.2%和65.2%[13]；Yan[14]分析了23G PPV联合白内障超声乳化+PRP+小梁切除术治疗伴VH的NVG，术后12mo IOP为19±4mmHg；Li等[15]通过玻璃体腔注射雷珠单抗联合23G PPV+PRP+小梁切除术治疗伴VH的NVG，术后3mo眼压控制成功率为96.2%，12mo为84.6%。以上这些研究中均联合应用了MMC。Kinoshita等[16]采用PPV联合晶状体切除+PRP+硅油填充治疗NVG，术后12mo眼压控制成功率为69.2%。有文献报道PPV联合阀门管植入术治疗NVG，并取得了较好疗效。Wallsh等[17]报道Ahmed引流阀联合23G PPV治疗NVG，术后IOP由37.6±2.7mmHg降至13.8±0.9mmHg。Jeong等[18]研究Ahmed引流阀联合23G PPV治疗NVG，12mo后IOP由35.9±6.3mmHg降至13.3±3.2mmHg，但91%的患者需用抗青光眼药物。

本研究采用的治疗方案是IVC联合PPV及小梁切除术，第1组术后1wk，1、3、6mo眼压控制率依次为93%、79%、64%、57%，第2组依次为94%、75%、50%、44%,两组各时间段相比无统计学意义(P>0.05)。经补充治疗后末次随访时，眼压控制率第1组为79%，第2组为69%(P>0.05)。在进行补充治疗前眼压控制率较低可能的原因：(1)患者病情较重，大多为青光眼绝对期或近绝对期，视力NLP至HM的患者在第1组中占50.0%(7/14)，在第2组中占62.5%(10/16)，INV广泛，房角关闭范围超过180度；(2)本研究期间因为国内MMC注册证到期，所以只好用5-FU替代MMC放置巩膜瓣下，而浓度为25mg/mL的5-FU(国内没有高浓度的5-FU)，其抑制纤维增殖的效果不如0.04%的MMC。由于MMC通过抑制增殖期细胞DNA复制和RNA合成起到抑制纤维细胞增殖作用，而5-FU仅在细胞增殖S期有抑制作用，因此MMC抑制细胞增殖能力较5-FU更强，可减少滤过泡瘢痕，提高手术成功率[12]。Pimentel等[19]通过荟萃分析发现MMC与5-FU相比，在降低IOP和提高眼压控制成功率方面可能更有效。Cabourne等[20]通过荟萃分析也得出了同样的结论。因此，本研究组中使用的是5-FU而不是MMC，这也是眼压控制率不理想的原因之一。本研究联合治疗早期眼压控制比较理想，但是随着时间延长，术后IOP呈逐渐升高趋势，分析原因可能为虹膜或房角新生血管复发或纤维组织增殖导致滤过泡瘢痕化或滤过泡包裹，造成滤过不良或滤过功能丧失。但是经过及时的补充治疗，末次随访时眼压控制率得到明显的提高。可见尽管小梁切除联合玻璃体手术是治疗NVG的较全面方案，但是由于NVG的易复发性和难治性，NVG患者仍需要多次治疗才能控制IOP。

对继发于PDR且合并有VH的NVG患者，联合手术清除VH的同时又降低IOP，缓解角膜水肿，恢复屈光介质透明，挽救了一部分患者的视功能，术后两组患者视力呈上升趋势，在术后3mo达到最佳，一部分患者后期由于新生血管复发导致IOP升高或玻璃体再出血，影响视功能，因此3mo后视力出现回落。

本研究中第1组术中出血、术后早期前房出血的发生率均明显低于第2组，表明术前IVC可以抑制VEGF，不仅可以减少术中出血的发生而且对于术后早期的前房出血也有预防作用。虽然第2组术毕IVC，由于康柏西普起效需要一定时间，所以我们观察到前房出血发生率仍然比较高。由此也可以看出，无论术前还是术毕IVC，都无法完全预防前房出血的发生，这可能与抗VEGF药物减少虹膜表面的新生血管，但并不能完全消除虹膜基质中的新生血管有关[21]。有研究表明前房出血是NVG小梁切除术失败的危险因素[22]，因此较高的前房出血发生率也可能是导致本研究3、6mo眼压控制率较低的原因之一。

总之，本研究表明，术前IVC预处理联合25G PPV及小梁切除术治疗继发于PDR伴VH的NVG与术毕IVC相比，术中出血和术后早期前房出血的发生率均较低。两种方法缓解患者疼痛、降低IOP的疗效相当。虽然眼压控制率随着时间逐渐下降，但是经过补充治疗仍然可以得到提升。由于本研究样本量较少，NVG病情较复杂，往往需要多次治疗，导致影响研究结果的因素较多，因此存在一定的局限性，有待于扩大样本量进一步研究证实。