绝经后骨质疏松利塞膦酸钠及钙尔奇D治疗临床观察

吕永美 李承文

济南市章丘区人民医院，山东 济南 250200

绝经后骨质疏松症(postmenopausal osteoporosis，PMOP)是临床妇科常见的骨科疾病，主要临床症状为腰酸背痛、身长缩短以及股骨颈、脊椎骨折等[1，2]。女性绝经后卵巢功能的减退可导致雌激素水平显著降低，引起患者破骨、成骨细胞的代谢紊乱，表现为骨质快速、大量流失，骨微结构损坏等，从而引起骨质疏松[1,3]。钙尔奇D片可通过有效补充维生素D和钙元素，从而促进钙质吸收，可一定程度缓解骨质疏松，但单一的钙尔奇D片并不能改善破骨、成骨细胞的代谢紊乱，使得疗效受限。研究显示利塞膦酸钠作为第三代双膦酸盐，可选择性聚集于破骨细胞周围以阻碍破骨细胞对骨组织的溶解，还能逆转并修复骨溶解病变，减少破骨细胞数量，从而增加骨量和密度，缓解患者疼痛症状[4]，与钙尔奇D片联用，可补充钙元素以及抑制骨吸收，从而协同发挥药效。研究显示，老年女性骨质疏松患者25-羟维生素D[25-hydroxyvitamin D，25-(OH)D]低水平表达，其血清水平与骨密度密切关联，而脱氧吡啶酚(DPD)可在破骨细胞的溶钙作用下被大量释放于血液，两者血清水平的变化可有效反映机体骨代谢情况[5-6]。本研究将以血清DPD、25-(OH)D水平为骨代谢标志物，评估钙尔奇D片联合利塞膦酸钠治疗女性PMOP的效果。

1 资料与方法

1.1 基本资料

选取我院于2016年6月至2018年6月收治的120例女性PMOP患者，依据随机数字表法分为观察和对照两组，每组60例，年龄52～73岁，绝经年数5～15年，病程1～10年，体重指数为20～30 kg/m2。两组患者入组前的基线资料(见表1)具有可比性(P>0.05)。所有患者均签署知情同意书，本研究获得我院伦理委员会批准。

表1 两组患者基线资料比较Table 1 Comparison of baseline information between the two groups

1.2 纳入标准

(1)符合2014版《中国人骨质疏松症建议诊断标准》中的诊断标准[7]，骨密度降低程度≥2.5个标准差，且经过影像学检测(X线或CT)、实验室检查结果确诊；(2)绝经至少1年。

1.3 排除标准

(1)心、肾、肝等脏器功能障碍，造血系统、免疫系统、神经系统类疾病患者；(2)病理性骨折，内分泌系统疾病(如甲状腺功能减退或者甲亢)，各种钙磷代谢异常的疾病；(3)入组前半年内有用过激素、钙剂等影响骨代谢的药物，1个月内有手术；(4)资料不完整，药物不耐受，依从性较差。

1.4 方法

1.4.1治疗方法：对照组患者于中餐、晚餐前口服钙尔奇D片(惠氏制药有限公司；规格：600 mg/片；国药准字H10950029)，2次/d，1片/次。观察组患者在对照组基础上口服利塞膦酸钠(江苏正大清江制药有限公司；规格：5 mg/片；国药准字H20100137)，1次/d，1片/次。两组患者均连续用药12个月，治疗期间针对性地规范饮食习惯，食用富含钙元素的食物，适量食用蛋白质，禁止吸烟，避免饮酒、咖啡、浓茶以及碳酸饮料等，同时每天坚持锻炼约1 h，如散步、户外运动、练太极等，避免熬夜。

1.4.2评价指标：视觉模拟评分法(visual analogue scales，VAS)评分：治疗前以及治疗后3个月、6个月、12个月采用VAS对患者疼痛进行评分，分值为0～10分，得分越高提示患者疼痛程度越严重。骨密度：于治疗前以及治疗6个月、12个月采用数字化双能X线仪器(美国Hologic；型号：Discobery A)测定患者右股骨颈、腰椎正位(L2～4)以Ward’s区及的骨密度，测定2次取均值。骨代谢标志物：治疗前以及治疗后12个月测定血清DPD、25-(OH)D水平。具体操作：两组患者于指定时间清晨采集空腹采集肘部静脉血约3 mL，3 000 r/min，离心20 min后取上清，-20 ℃保存待测。采用电化学发光免疫法Elecsys(Roche)测定血清25-(OH)D，试剂盒购自于上海西唐生物科技有限公司。采用酶联免疫吸附测定法(ELISA法)血清中DPD的测定，所用试剂盒购自于北京华夏远洋科技有限公司，所有操作严格按照说明书进行。采用罗氏自动电化学发光系统(Roche Diagnostics Gmbh)检测骨代谢相关指标：骨钙素(BGP)、骨碱性磷酸酶(BAP)以及尿Ⅰ型胶原N端肽(NTX)。骨折事件以及不良反应：记录并统计治疗期间股骨颈骨折、腰椎压缩性骨折等发生情况以及不良反应事件。

1.5 统计学分析

2 结果

2.1 不同时间点VAS评分

重复测量方差分析显示，组间VAS评分差异有统计学意义(F=14.516，P<0.05)；两组患者治疗后VAS评分显著下降(F=8.683，P<0.05)；组间与时间之间有交互作用(F=21.438，P<0.05)，随时间推移VAS评分均显著降低，且观察组在治疗后3个月、6个月、12个月的改善程度均优于对照组，见表2。

表2 两组患者不同时间点VAS评分比较Table 2 Comparison of VAS score at different time points between the two

2.2 不同时间点骨密度

两组患者治疗后右股骨颈、腰椎正位(L2～4)以及Ward’s区骨密度均显著增加，其中观察组患者在治疗后第6个月和12个月的骨密度均显著高于对照组(P<0.05)，见表3。

表3 两组患者不同时间点骨密度比较Table 3 The comparison of bone density at different time points between the two

2.3 血清DPD、25-(OH)D水平

两组患者治疗后血清DPD水平显著降低，而血清25-(OH)D水平均显著增加，其中观察组患者在治疗后12个月的各指标血清水平均显著优于对照组(P<0.05)，见表4。

表4 两组患者血清DPD、25-(OH)D水平比较Table 4 The serum levels of DPD and 25- (OH) D in the two

2.4 血清骨代谢相关指标水平

两组患者治疗后血清BGP、NTX、BAP水平显著降低，其中观察组患者在治疗后12个月的各指标血清水平均显著优于对照组(P<0.05)，见表5。

表5 两组患者血清骨代谢相关指标水平比较Table 5 The levels of serum bone metabolism related indicators in the two

2.5 骨折事件

骨折事件主要为股骨颈骨折以及腰椎压缩性骨折，其中观察组骨折事件发生率显著低于对照组(P<0.05)，见表6。

表6 两组患者骨折事件发生情况 Table 6 The incidence of fractures in the two groups

3 讨论

绝经后骨质疏松是引起女性骨折的重要因素，特别是老年女性，研究显示我国年龄50岁的女性中约30%存在骨质疏松问题，由于女性绝经后其雌激素分泌量显著降低，使得对破骨细胞以及破骨活动的抑制作用降低，患者骨吸收程度明显高于骨形成程度，容易引起钙质流失以及骨脆性增加，故容易发生骨质疏松[8-9]。目前临床治疗的关键在于补充钙元素以及抑制骨吸收，钙尔奇D片主要由维生素D和碳酸钙组成，已有临床研究显示钙尔奇D片可有效促进和补充机体对钙质的吸收，从而一定程度缓解骨质疏松症状，但单纯补充钙并不能延缓或者减少机体对骨质的吸收，导致患者骨量持续性的丢失，因此疗效欠佳[10]。利塞膦酸钠是临床上常用的含氮双膦酸盐类药物，其可通过抑制骨吸收从而有效预防、治疗骨质疏松症，降低骨折风险[11]。本研究结果显示观察组在治疗后3个月、6个月、12个月的VAS评分改善程度均优于对照组，且观察组患者在治疗后第6个月和12个月的右股骨颈、腰椎正位(L2～4)以及Ward’s区骨密度均显著高于对照组，表明钙尔奇D片联合利塞膦酸钠可有效改善女性PMOP患者骨密度，促进骨代谢，从而缓解患者疼痛症状，有利于疾病预后。分析认为，利塞膦酸钠与骨组织中羟磷灰石结合，吸附于骨组织表面，从而抑制破骨细胞的溶骨作用，有效抑制骨的吸收和转移，同时配合钙尔奇D片补充钙质，维持骨量以及有效促进骨形成。合理户外运动、调节饮食改善机体的钙吸收，保证了骨形成超过吸收，故而有效弥补雌激素分泌量的降低引起的大量钙质流失，进一步增加患者骨密度[4,11]。观察组患者骨密度的显著改善，可有效增加骨坚固性、稳定性和抗压性，保证骨组织可更好负荷其日常生命活动，降低骨折风险，故经治疗后观察组患者的骨折事件发生率(股骨颈骨折以及腰椎压缩性骨折)显著低于对照组(P<0.05)。

25-(OH)D可反映体内维生素D的贮备量，而维生素D缺乏与骨质疏松、骨折密切关联，可诱导破骨细胞的溶钙作用，进而使得蛋白水解酶、骨碱性磷酸酶、DPD被大量释放于血液中，进一步促进钙盐和骨基质的溶解，造成骨微细结构损坏、骨质疏松和骨折风险[12-13]。因此，通过检测患者血清25-(OH)D、DPD水平可反映机体调节钙磷代谢情况，评估骨质疏松的进程[14]。本研究结果显示观察组患者在治疗后12个月后的血清DPD、25-(OH)D水平均显著优于对照组(P<0.05)，表明钙尔奇D片联合利塞膦酸钠可有效改善女性PMOP患者血清25-(OH)D、DPD水平，改善机体骨质代谢。同时，研究发现经治疗后观察组患者血清骨代谢相关指标(BGP、NTX、BAP)显著低于对照组，与胡焓等[11]报道一致，即利塞膦酸钠治疗可有效改善PMOP患者的骨代谢和疼痛，降低血清BGP、BAP水平，有利于提高患者的骨密度。分析认为，钙尔奇D片可有效补充维生素D从而改善肠道对钙的吸收、肾小管的重吸收，维持机体血钙浓度，降低甲状旁腺激素的分泌，进而减少破骨细胞生成和对骨组织的溶蚀以及DPD的释放。配合使用利塞膦酸钠，其通过与羟磷灰石结合而附着于骨组织表面，从而阻断破骨细胞对骨组织的溶解，减少钙质丢失。研究发现其还可以对破骨细胞发挥毒性作用，以及诱导成骨细胞大量分泌抑制因子等，进一步降低骨转换和改善骨密度[4,15]。同时钙尔奇D片中含有的大量碳酸钙可维持骨量和促使骨形成，从而调节机体骨代谢，故而治疗后患者骨密度显著改善，有利于骨质抗压能力的增加，从而减少骨折风险。

综上所述，钙尔奇D片联合利塞膦酸钠治疗女性PMOP效果显著，可显著改善患者血清DPD、25-(OH)D水平，从而提高骨密度和降低疼痛症状，以及降低骨折风险。