种植体引起双膦酸盐相关性下颌骨坏死1例

吴平凡 李羽 雷振革 陈林林

南昌大学附属口腔医院 江西省口腔生物医学重点实验室，南昌 330006

双膦酸盐类药物是一种强有力的破骨细胞抑制剂，目前临床主要用于预防与治疗骨质疏松症，也可用于恶性肿瘤骨转移、防治肿瘤相关性骨丢失及Paget病等[1]，因其疗效显著，该类药物在临床上得以广泛应用，目前已发展到第三代药物。然而自2003年Marx[2]首次报道该药导致颌骨坏死以来，关于该类药物可引起颌骨坏死的报道逐渐增多，已引起国内外学者们的关注[3]。

本文报道1例种植体植入术后出现双膦酸盐相关性颌骨坏死的病例，并结合相关的文献进一步讨论双膦酸盐类药物性颌骨坏死的发病机制、诊断、预防及治疗方法，以及使用双膦酸盐后对种植体的影响。

1 病例报告

患者郑某某，女，73岁，2018年7月因右下后牙牙龈反复肿痛1年、颌骨暴露半年收入院。患者1年前因右下后牙缺失在外院行右下后牙种植修复治疗，种植体植入后右下后牙牙龈出现反复肿痛，行抗炎治疗效果不佳，半年前种植体周围颌骨暴露，周围牙龈反复肿胀流脓，故来本院就诊。门诊检查后诊断为“右下颌骨药物相关性骨坏死”，嘱其停止口服膦酸盐药物3个月后入院手术治疗。

既往史：有头孢过敏史；有骨质疏松病史6年，口服阿仑膦酸钠维D3片，每次1片，每周1次；无糖尿病史、肿瘤史及颌面部放疗史。2014年因外伤致左髋骨骨折。

专科检查：45～47牙缺失，47牙位置可见一种植体，种植体远中颌骨暴露，呈灰色，周围牙龈红肿，触之易出血，牙龈与颌骨易于分离；右下唇有麻木感。锥形束CT（cone beam computed tomography，CBCT）检查：右下颌骨后牙区可见一大小约1.6 cm×2.0 cm的不规则骨质破坏影，密度不均匀，骨小梁破坏消失，边界不光整；45、46、47牙缺失并可见一枚种植体（图1）。

图1 术前口内观及CBCTFig 1 Intraoral view and CBCT before operation

初步诊断：1）右下颌骨药物相关性骨坏死；2）骨质疏松症。

治疗经过：入院前患者已停止口服阿仑膦酸钠维D3片3个月。入院后行细菌培养未检测到致病菌，术前检查均正常。给予复方氯己定含漱液漱口，抗炎治疗（克林霉素、甲硝唑）及局部用3%过氧化氢、生理盐水冲洗。3 d后局部牙龈肿胀缓解，于全身麻醉下行右下颌骨死骨摘除术+种植体拆除术，术中切除死骨周围部分牙龈，形成新鲜创缘，咬骨钳清除变色分离的死骨和种植体（图2），修整颌骨致松质骨内渗血为止，颊侧黏骨膜瓣切开骨膜松解，切开舌侧骨膜将口底黏膜及舌下腺拖出后拉拢覆盖骨面，严密缝合伤口。术后7 d间断拆除缝线，伤口一期愈合出院。术后病理：右下颌骨慢性颌骨骨髓炎，病变为炎性肉芽组织，其中可见死骨及细菌菌落（图3）。术后1个月患者复诊，口内伤口愈合良好，未见颌骨暴露（图4）。

图2 术中切除的死骨及种植体Fig 2 Dead bone and implant removed during operation

2 讨论

双膦酸盐类药物作为治疗骨质疏松症、恶性肿瘤骨转移、多发性骨髓瘤等疾病的一线药物，其疗效值得肯定。目前双膦酸盐类药物大致分为三代：第一代为依替膦酸钠、氯屈膦酸钠、替鲁膦酸钠，第二代为帕米膦酸钠、阿仑膦酸钠，第三代为利塞膦酸钠、伊班膦酸钠、唑来膦酸钠。其中唑来膦酸钠是目前临床应用最为广泛、药效最强的含氮类三代双膦酸盐药物，也是最常见的引起骨坏死的双膦酸盐类药物。目前国内外关于双膦酸盐相关性颌骨骨坏死（bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw，BRONJ）的报道越来越多，但其对传统的治疗模式如清创术、抗生素以及高压氧等反应较差[4-5]，因此需要引起口腔科医生的重视。

图3 术后病理 苏木精-伊红 × 100Fig 3 Postoperative pathology hematoxylin-eosin × 100

目前BRONJ的确切发病机制尚不清楚，但较统一的认识是长期服用双膦酸盐类药物为其主要致病因素，骨细胞功能障碍、微血管栓塞坏死和细菌感染是发生的主要机制[6-7]。双膦酸盐类药物优秀的抗骨吸收作用机制在于抑制破骨细胞的增殖、分化并促进其凋亡，间接抑制成骨细胞活动，改变破骨细胞—成骨细胞轴平衡，导致骨循环严重抑制，对骨微损伤失去修复能力，同时，双膦酸盐类药物本身具有抗血管生成特性[8-9]，破坏血管生成能力，使颌骨长期处于血供缺乏状态，创口愈合能力明显下降。同时口腔是个有菌环境，如果经历拔牙或种植体植入等侵入性有创治疗，造成局部软组织封闭破坏，导致颌骨暴露、感染，最后进展为颌骨骨髓炎。而身体其他骨骼由于具有良好的软组织封闭而可免受微生物菌群的侵袭感染，这也许是双膦酸盐性骨坏死好发于颌骨的原因。

图4 术后1个月口内观Fig 4 Intraoral view one month after surgery

BRONJ多见于中老年人，这可能与该年龄段的恶性肿瘤及骨质疏松发生率较高有关，发生部位主要在上下颌骨，拔牙是最常见的诱因之一。本例患者因骨质疏松长期口服阿仑膦酸，行种植体植入后出现牙龈反复肿痛，颌骨暴露流脓，最后形成药物性骨髓炎。尽管目前尚无证据表明使用双膦酸盐药物的患者是种植牙的禁忌人群，但至少应将双膦酸盐视为影响种植治疗效果的一个风险因素[10]。

对BRONJ的诊断，主要通过患者的用药史、临床表现及影像学改变来综合判断。早期的影像学改变通常不明显，直至死骨形成，笔者建议在行放射学检查时应尽量选择CT或CBCT，因其可更清晰地显示骨小梁结构改变，如骨小梁增粗、结构紊乱、骨皮质侵蚀、骨质硬化、小死骨形成、弥漫性骨质破坏及骨膜反应等[11]。为了在诊断中与放射性骨坏死、颌骨骨髓炎或其他类型的颌骨坏死疾病相鉴别，美国口腔颌面外科医师协会在2007年确立了BRONJ的诊断标准[12]，如果同时具有以下3个临床特点，可诊断为BRONJ：1）正在接受双膦酸盐类药物治疗，或有双膦酸盐类药物治疗史；2）存在口腔颌面部骨坏死或骨暴露，且病程长于8周；3）无颌骨放疗史。笔者认为如果患者有恶性肿瘤骨转移的病史，应同期排除恶性肿瘤转移的情况。

目前对BRONJ尚缺乏统一的治疗策略[13]，一旦确诊后应与治疗原发病的主治医师商量是否可暂停双膦酸盐类药物的使用。一般而言，骨质疏松患者治疗过程中发生颌骨坏死时多主张立即停药，肿瘤患者停药与否，则需要与肿瘤科医生谨慎商讨，权衡利弊，综合考虑。局部处理一般分为保守治疗和手术治疗。保守治疗适用于：1）患者年龄较大，无法耐受手术；2）患者处于双膦酸盐治疗期，如肿瘤全身骨转移无法暂停用药者。手术治疗适用于：死骨已形成并与正常骨已分离，为阻止坏死骨继续侵犯健康骨组织，且患者全身情况可耐受手术者。对于早期患者，主要是缓解症状和控制继发感染，可局部应用复方氯己定冲洗和漱口，抑制细菌聚集、增殖，全身应用抗生素预防或治疗继发感染。广谱性β-内酰胺类抗生素（如阿莫西林）或克林霉素具有较广的抗菌谱及较强的骨渗透能力，可以考虑首选，有条件时可以进行细菌培养和药敏测定，以进一步指导抗菌药物的选择。本病例细菌培养结果为阴性，可能与前期长时间使用抗生素有关。保守治疗效果不明显的病例，首先应考虑小范围的外科切除。对软化的病变骨实施刮治，以清除局部坏死产物，消除局部刺激因素（如锐利的骨边缘）。如果死骨已经分离，应切除所有坏死骨组织及其相邻的部分颌骨组织。本病例CBCT检查可见死骨形成，手术清除死骨直至剩余骨中松质骨渗血为止。高压氧、富含血小板血浆、臭氧疗法等也具有一定的疗效[14-16]，可改善局部症状，延缓病程进展，但并不能最终治愈该类疾病。

目前对BRONJ尚无有效治疗方法，预防显得尤为重要，特别是应加强基层医院口腔科医生对该病的认识。笔者认为，准备接受该类药物治疗的患者在治疗前应进行全面的口腔检查与护理，无法保留的牙应尽早拔除，口腔内所有修复体都应当重新评估，消除周围软组织遭受创伤的潜在因素，检查结束后还应对患者进行口腔卫生宣教，告诉其双膦酸盐性颌骨坏死的相关信息及早期的临床表现，嘱患者定期复诊，及时治疗龋病、牙周病等，如不可避免需要口腔有创治疗时，必须规范预防性使用抗生素，严格遵守无菌操作原则，必要时权衡全身情况后考虑暂停药物直至口内伤口愈合。

双膦酸盐类药物对于种植体的影响目前尚有争论，有报道[17-19]认为双膦酸盐对种植体周围骨有促进作用，但也有报道原来成功的种植体在服用双膦酸盐治疗后出现了脱落[20]。骨质疏松虽然不是牙种植的绝对禁忌证，但存在植骨不愈或延期愈合等风险，从而对种植体成功率具有潜在的影响[21]。对于轻度骨质疏松的患者口服用药且剂量较小时可考虑种植或通过将双膦酸盐在体外螯合到钛种植体的羟磷灰石涂层上来提高种植体骨结合率，如果患者有比较严重的骨疾病或接受的治疗剂量较大，尤其是静脉给药时应当避免种植修复。

利益冲突声明：作者声明本文无利益冲突。