卵圆孔未闭所致急性缺血性脑血管病影像学特征的早期临床诊断价值*

李 存， 习新聪， 张 函， 康慧聪， 蔡宏斌

1 华中科技大学同济医学院附属同济医院神经内科，武汉 430030 2上海市第六人民医院放射介入科，上海 200233 3武汉市第九医院神经内科，武汉 430081

急性缺血性脑血管病危险因素众多，其中高血压、糖尿病、高脂血症、吸烟及饮酒史都被认为是其重要危险因素[1]。依据当前国际广泛使用的TOAST病因分型其可分为五型：大动脉粥样硬化型、心源性栓塞型、小动脉闭塞型、其他明确病因型和不明原因型[2]。其中不明原因型又被称为隐源型，指经过各种检查手段仍找不到病因的缺血性脑血管病。近年来研究表明，急性缺血性脑血管病患者中32%的患者属于隐源性缺血性脑血管病[3]。同时研究发现隐源性缺血性脑血管病与卵圆孔未闭(patent foramen ovale，PFO)关系密切，有研究发现49.3%隐源性缺血性脑血管病为PFO所致[4]。然而临床上对PFO所致缺血性脑血管病的认识不足，原因包括：缺乏明确的诊断标准，无法与脑动脉病变及心源性病因所致缺血性脑血管病早期鉴别；临床医生对PFO所致缺血性脑血管病的关注度不够，尚未认识其特征性临床表现；有些研究入组时并未完全排除其他病因所致缺血性脑血管病，导致结论的临床意义受限。因此，本研究总结了我院5例PFO相关的隐源性急性缺血性脑血管病患者的临床特征，并进行系统分析，结合国内外相关文献，探讨其临床早期诊断的可能标志物，以提高临床医生对该病的认识及早期识别率。

1 资料与方法

1.1 研究对象和诊断标准

收集2019年1月至2019年8月在华中科技大学同济医学院附属同济医院神经内科住院治疗并经头部磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)、经颅多普勒(transcranial doppler，TCD)发泡实验及经食道超声心动图(transesophageal echocardiography，TEE)检查确诊的隐源性急性缺血性脑血管病合并PFO的患者临床和影像学资料。短暂性脑缺血(transient ischemic attack，TIA)及缺血性卒中的诊断参考大于16岁人群卒中和TIA的诊断及初期管理[4]进行。隐源性卒中又称不明原因性卒中，其诊断参考目前国际广泛使用的TOAST病因分型[2]。本组5例患者均进行系统的病因学筛查，包括血液实验室检查及24 h心电图、心脏超声、TCD及颈动脉超声、头颈血管成像(computed tomography angiography，CTA)/磁共振血管成像(magnetic resonance angiography，MRA)等，最终诊断为隐源性卒中，PFO经TCD发泡实验及TEE检查明确。

1.2 一般临床资料

收集患者临床病史资料及其辅助实验室检验资料。其中包括一般人口学资料(年龄、性别)，现病史，既往史(高血压、糖尿病、高脂血症、高同型半胱氨酸血症、心脏疾病等病史)，家族史、个人史(吸烟、饮酒史、饮食及运动习惯等)。登记患者临床体征、心电图、心脏超声、颈动脉超声，并记录详细实验室检验资料包括血常规、血生化、血糖、血脂、同型半胱氨酸、营养性贫血(叶酸、维生素B12)、凝血功能等。血液标本收集及测定：所有入选者均抽取早晨空腹肘正中静脉血4 mL，应用美国Roche公司全自动生化分析仪进行分析。具体判定标准如下：①吸烟，指每天吸烟1支以上，连续3个月或更长。②饮酒，指平均每天饮酒折合乙醇量15 g以上，连续3个月或更长。③高血压，符合《中国高血压防治指南》中的定义与分类。④糖尿病，符合《中国糖尿病防治指南》中的定义与分类。⑤高脂血症，指血LDL≥3.17 mmol/L。

1.3 影像学资料

头颅MRI检查采用西门子公司Sonata 3.0 T超导MR成像仪进行扫描，包括T1序列、T2序列、液体衰减反转恢复序列(fluid attenuated inversion recovery，FLAIR)、头颈MRA、弥散加权成像(diffusion-weighted imaging，DWI)，同时计算显著弥散系数(apparent diffusion coefficient，ADC)。

头颈CTA检查使用GE公司的Light speed VCT或GE HD750CT。扫描范围为头颈部。头颈部联合检查以第4颈椎椎体水平行同层动态扫描。

1.4 PFO相关检查

TCD发泡实验检查方法：患者仰卧于检查床上，肘静脉留置通路连接三通管，嘱患者做Valsalva动作，将充分混合后气水混合物弹丸式注射，通过监测大脑中动脉微气泡信号判定有无微栓子。

TEE检查方法：采用食道超声进行多切面观察记录，在双心房切面直接观察卵圆孔直径。

2 结果

2.1 缺血性脑血管病合并PFO患者的临床特征分析

本研究共纳入5例患者，其中男性4例，女性1例。平均发病年龄为(52.0±9.4)(39～63)岁。5例患者中2例有高血压病史，其中1例患者规律服药，血压控制尚可，1例患者入院前未服药；2例有糖尿病病史，其中1例患者规律服药，控制尚可，1例患者入院前未服药；1例患者有高血脂病史，入院前未服药；2例有吸烟史。5例患者均无卒中家族史。5例患者中1例同时累及前后循环，余4例仅累及前循环，1例为短暂性脑缺血，4例为急性脑梗死。4例脑梗死患者NIHSS评分为(2.2±1.7)分(0～5分)。5例均表现为偏瘫，1例患者表现为面舌瘫，1例表现为构音障碍，2例患者为偏瘫伴面舌瘫，1例患者表现为偏瘫伴构音障碍。

实验室检验：5例患者中2例尿酸水平升高，1例血脂水平升高(该患者尿酸水平亦升高)，2例实验室检验结果未见明显异常。

心电图检查：5例患者中，1例示房性早搏，1例示前侧壁ST段压低，余3例患者心电图检查未见异常。

心脏超声检查：1例可见心房水平细束左向右分流，1例可见室间隔增厚、左房扩大及心律失常(心电图为房性早搏)，1例示升主动脉近端增宽及左房扩大，2例检查结果正常。

颈动脉超声检查：2例示动脉粥样硬化斑块形成，未见充盈缺损，3例未见异常。

头颈CTA及MRA检查：4例患者行头颈CTA

检查，其中3例显示动脉硬化，1例显示胚胎型大脑后动脉；1例患者行MRA检查，结果未见异常。

2.2 PFO所致卒中的影像学特征分析

5例患者均完成头部磁共振平扫及DWI检查。1项纳入117例患者的研究将DWI上病灶直径小于等于15 mm定义为小梗死，DWI上病灶直径大于15 mm定义为大梗死[5]，本研究采用该标准。除1例TIA患者磁共振检查未见急性梗死灶外，余4例均可见急性脑梗死病灶，其中1例为单一皮层梗死病灶，1例为多发皮层及基底节梗死病灶，1例为单一皮层下梗死病灶，1例为多发皮层下及基底节区梗死病灶，包含小梗死病灶及大梗死病灶(表1，图1)。

表1 5例患者的磁共振影像学特征Table 1 Magnetic resonance imaging characteristics of the 5 patients

图中可见右侧额颞枕叶、岛叶、基底节区散在多发长T2病灶，DWI及ADC图提示弥散受限。A、E：T2序列；B、F：FLAIR序列；C、G：DWI序列；D、H：ADC序列图1 PFO所致卒中的典型磁共振图像Fig.1 Typical magnetic resonance images of stroke caused by PFO

2.3 PFO所致卒中患者的卵圆孔未闭情况分析

5例患者均完成TCD发泡实验检查，且结果均为阳性。1例患者因肺部感染未行TEE检查，其余4例患者TEE检查结果均为阳性，提示右向左分流，其中3例患者为大量分流。大量分流患者中1例(1/3)心脏超声检查可见心房水平细束右向左分流，静息状态下即可有栓子通过卵圆孔进入左心房，分流量大，2例患者(2/3)TCD发泡实验即可见雨帘样气泡，分流量较大，静息状态下左心也可见气泡出现。

2.4 近期预后

本研究中5例患者中1例患者因肺部感染未行卵圆孔封堵术，4例行卵圆孔封堵术。5例患者出院时改良Rankin评分(mRS评分)均为1分，Barthel指数(BI)评分为100分，无影响生活能力的功能残疾。

3 讨论

临床治疗缺血性脑血管病时，查找并去除病因、控制其可控性危险因素是降低复发率的关键及二级预防的核心。急性缺血性脑血管病原因众多，其中经过系统检查仍未找到原因的卒中又被称为隐源性缺血性脑血管病。隐源性缺血性脑血管病与PFO关系密切。卵圆孔是胎儿期生理性孔道，一般在胎儿出生后自动闭合，若3岁以后还未闭合被称为PFO，是最常见的先天性心脏畸形[6-7]。研究发现，PFO所致缺血性脑血管病与反常栓塞[8]相关的可能性最大。正常情况下，左心房内压力大于右心房，在某些导致右心房压力增高的情况下(Valsalva动作)，右心房或腔静脉系统的栓子可以通过未闭合的卵圆孔从右心直接进入左心，堵塞小动脉，导致缺血性脑血管病。评价PFO分流特征的解剖因素包括隧道长度、房间隔间错位的程度(受间隔缘心房伸展的影响)及房间隔瘤的存在及严重程度[9]。PFO的诊断方法众多，如TCD发泡实验、TEE等，其中TCD发泡实验敏感度最高，可达96%，但特异性低，可作为初筛。TCD发泡实验诊断卵圆孔未闭的阳性率有赖于Valsalva动作是否规范。TEE敏感度虽然只有46%，但特异度可达99%，文献报道经TEE诊断的卵圆孔未闭与尸检研究发现的相似，因此TEE可作为PFO诊断的金标准[10]。因为TEE为有创性检查，临床上一般建议缺血性脑血管病患者常规进行TCD发泡实验检查，阳性者再进行TEE检查[10-12]。

本研究发现PFO所致缺血性脑血管病多为轻型卒中，结合5例患者头部MRI表现可以发现PFO所致缺血性脑血管病以单一或多发、皮层或/和皮层下小梗死病灶多见，我们分析PFO所致卒中低NIHSS评分是由于：一方面栓子微小从而梗死范围小，另一方面栓塞分布于皮层或皮层下，基底节不易受累，不引起严重肢体瘫痪。PFO所致缺血性卒中的发生有赖于Valsalva动作，放射性核素静脉造影术显示，PFO患者在Valsalva动作后，椎基底动脉有过多的血流，所以有研究发现PFO相关缺血性脑血管病以后循环多见[5]。同时椎基底动脉系统受到较少的肾上腺素能神经支配[13]，因此这一区域更容易发生高侵袭性脑病[14]。当Valsalva动作增加交感神经张力时，对交感神经反应差的椎基底动脉循环血流量增加，更容易出现卒中。本研究5例患者均表现为颈内动脉系统受累，1例患者为颈内动脉及椎基底动脉系统同时受累，其中3例患者为大量分流，提示PFO相关卒中的栓塞部位及脑循环受累的系统分布与分流量及分流特征有密切关系，因此不能仅仅依据椎基底动脉系统受累作为PFO所致缺血性脑血管病的预测因素。

近年来关于PFO所致缺血性脑血管病患者是否要进行介入封堵治疗，一直是争论的焦点。基于RESPECT研究结果[15]，对于隐源性缺血性脑血管病患者，存在PFO时，目前国际推荐原则为年龄小于55岁患者中，存在房间隔动脉瘤或中-大量分流患者建议直接封堵治疗；年龄小于55岁且无房间隔动脉瘤及少-中量分流、年龄55～60岁且存在房间隔动脉瘤或中-大量分流可考虑分流；年龄55～60岁且无房间隔动脉瘤及少-中量分流可考虑分流或药物治疗，年龄大于60岁患者建议药物治疗[15]。本研究中，5例患者中1例患者因肺部感染未行封堵，进行封堵的4例患者围术期未发生房颤、出血等并发症，住院期间无缺血事件再发。

本病例研究提示PFO与隐源性缺血性脑血管病关系密切，PFO在缺血性脑血管病病因筛查中有很大的临床价值，且PFO所致缺血性脑血管病在临床上有一定的特征性表现及影像学特点，包括发病年龄轻，低NIHSS评分的轻型卒中，影像学表现为皮层或皮层下受累为主而基底节区受累少，多发病灶等，认识这些临床标记性特征将极大提高PFO所致缺血性脑血管病的早期诊断率。当然，本研究结论受到病例数量限制，相信随着临床病例的不断积累，我们会逐渐深化对PFO所致缺血性脑血管病的认识，提高隐源性缺血性脑血管病的病因筛查率，大大降低复发风险。