Barbro B.Johansson与卒中康复

张和

Barbro Birgitta Johansson（1933-2018）是瑞典神经内科医师，瑞典隆德大学（Lund University）神经内科教授，神经内科和实验医学系主任，是北欧著名的脑血管病研究大师（图1）。

图1 Barbro B.Johansson教授

图2 Stroke杂志发表的Barbro Johansson教授获奖演说

Johansson对卒中治疗的主要贡献是发展了卒中后康复的治疗理念，如脑的“可塑性（plasticity）”和“丰富环境（enriched environment）”对脑功能的重组塑造，甚至针灸治疗促进卒中患者康复等。此外，Johansson对临床和实验卒中以及卒中后血-脑屏障功能的研究也有重要贡献。

1999年美国心脏学会/美国卒中学会授予Johansson教授Thomas Willis奖，以表彰她对大脑可塑性和卒中康复研究所做出的贡献。第二年Stroke 杂志发表了她的获奖演说，题目是《脑的可塑性和卒中康复》（图2）。Johansson认为经验和学习可以不断地改变大脑中神经元的联系和皮质中肢体代表区的分布，大脑是可以重塑的（图3）。所以，研究卒中康复必须认识到，脑对损伤有强大的代偿能力。实验性局部皮质损伤可以引起附近皮质的改变，甚至引发对侧半球皮质的病理改变。神经影像研究也显示卒中后脑活动的形式有所改变，提示神经功能重组。脑功能的重组可能是卒中之后功能恢复的重要条件。不过，大脑功能重组的范围以及卒中后治疗促进神经功能重组的机制仍有待被发现。

图3 大脑的可塑性

获奖感言中，Johansson推崇将丰富环境（改变物质和社交环境可促进神经元突触等结构的形成，增加脑的功能活动）作为治疗手段，可以显著促进卒中动物模型的功能恢复，并与其他治疗，如皮质神经组织移植治疗相互促进。

Johansson尤其提到祖细胞和神经生长因子在卒中后康复的可能作用。不言而喻，在神经元分子水平理解卒中后的神经生理改变，将基础研究与临床实践紧密结合，将有利于设计更完善的康复策略。

在上文中，Johansson提到的皮质神经组织移植治疗缺血性卒中来自她团队1997年在Stroke杂志上发表的一篇研究报道。该研究通过结扎自发性高血压大鼠右侧大脑中动脉制作缺血性卒中模型。造模一周后，将大鼠胎儿大脑新皮质组织移植到卒中大鼠的脑缺血区，然后把卒中大鼠分别放入标准的笼子和“丰富环境”的笼子里（图4），对两组大鼠进行20周的神经行为观察。结果发现，不论是否有脑移植，丰富环境对大鼠的神经功能都有显著改善作用，其中脑移植+丰富环境对改善神经功能效果最好，没有脑移植+丰富环境其次，两者都比脑移植+没有丰富环境的卒中大鼠神经功能好。同时脑移植+丰富环境治疗，减少了丘脑萎缩，效果优于没有脑移植+丰富环境的大鼠。研究的结论是：神经组织移植可以促进大鼠卒中后的功能恢复，减少丘脑萎缩，但是必须与丰富环境治疗结合起来才有效。

图4 大鼠试验中的标准环境和丰富环境

用丰富环境作为治疗，很像是“竹外桃花三两枝，春江水暖鸭先知”的科学探索。

Johansson 生于瑞典法尔肯贝里（Falkenberg）的一个商人家庭，父母分别是Gustav Johansson和Eira Nyberg。1959年Johansson在瑞典的哥德堡大学（University of Gothenburg）医学院毕业后获得行医执照，1967-1968年在美国国立卫生研究院（National Institutes of Health，NIH）做访问学者，1974年在瑞典哥德堡大学获得哲学博士学位，论文题目是《急性高血压与血-脑屏障异常》。

1981年，Johansson成为瑞典隆德大学神经内科教授并任神经内科主任。1991年，Johansson成为国际卒中学会委员会委员，1993年获得“欧洲学者（Academia Europaea）”的学术称号。

Johansson在很多国际学术组织中任职，除了1999年获得Thomas Willis奖之外，2008年还获得过隆德大学Bengt Falck神经科学奖。在她去世后，世界卒中组织设立了Johansson卒中康复奖（Barbro B.Johansson Award in Stroke Recovery），以鼓励在卒中康复研究领域做出贡献的优秀学者。

Johansson早期主要研究高血压对脑组织和脑血管的影响。1981年后开始研究为什么有些卒中患者恢复得更快，Johansson考虑这些患者的快速恢复可能与基因、环境、过去的活动有关或是上述多因素综合作用的结果。

在动物模型上，Johansson团队有了突破性的发现，改变环境可以促进或者降低治疗效果。同样程度的脑损伤，根据不同的外界环境，会出现不同的恢复，脑是“可塑的”。Johansson的发现开辟了卒中康复治疗的新途径，成为当今神经康复的主要理念之一，由此，Johansson也成为瑞典在国际上最有影响的脑科学家之一。

Johansson性格果敢，但不独断专行，她不循规蹈矩，喜欢创新。她的生命轨迹似乎与她的研究方向一致，研究脑的可塑性激发了她对人类特有的功能，包括语言、艺术和音乐的兴趣。Johansson很早就喜欢旅游，尤其是喜欢去亚洲和南美，那里的语言、文化和音乐吸引着她，也成为她艺术思维的源泉。

多年的旅行经历使Johansson建立了全球化思维，她的房间里装饰了众多艺术家的作品和来自世界各地的珍藏，充满现代艺术的风格。同行们称呼Johansson是“脑的全球旅行者”。

另外，Johansson多年来还投身于瑞典隆德市皇家地文学协会（The Royal Physiographic Society of Lund）的活动，曾经担任过该协会的主席。2014年地文学协会开始举办每年一度的Barbro B.Johansson座谈会，专门介绍脑独特的功能和相关的人文科学，来纪念她对脑与艺术研究的贡献。

2018年4月2 6日在隆德市的素描博物馆（skissernas museum）举办了一次Barbro B.Johansson座谈会，主题是“激发大脑”。隆德大学耳鼻喉科教授Mans Magnusson主持了会议。会议上，认知神经科学教授Torkel Klingberg讲解了认知能力和大脑的可塑性，神经内科教授Hakan Widner介绍了在诊所进行脑深电极刺激治疗。文学教授Johan Stenstrom讲了“刺激与享受、脑、文学和五种感觉”。认知科学教授Christian Balkenius讲授“什么是灵感”？会议穿插着歌唱家Elinor Fryklund和钢琴家Sixten Nordstrom等的演唱和演奏，音乐加神经科学讲演，大概是纪念Johansson的最好形式。令人想起唐人白居易的“貌将松共瘦，心与竹俱空”以及“平生闲境界，尽在五言中”。

1990 年，结合自己的研究发现与他人的报道，Johansson总结了血-脑屏障的生理功能。Johansson认为，血-脑屏障是血液与中枢神经系统之间的一个动态界面，其保护脑组织处于最好的内部环境之中。脑毛细血管的内皮细胞与其他器官的内皮细胞不同，它们被紧密连接蛋白融合在一起。只有脂溶性或能与转运蛋白结合的物质才能穿越内皮。此外，星形胶质细胞也参与维持血-脑屏障的功能。完整的血-脑屏障对脑的功能是非常重要的，开通血-脑屏障，使药物能够进入脑组织是一种治疗策略。

现在来看，这些知识已经不是什么新的观点了，但是在那个时代，Johansson的研究对人们理解血-脑屏障是有帮助的。

如上所述，Johansson不只在学术上出类拔萃，她的艺术收藏也非常丰富。2019年秋季，在瑞典举行了Barbro B.Johansson私人收藏现代艺术品和世界民族精品拍卖会。艺术鉴赏家回忆春天去鉴别Johansson的收藏时，他们惊奇地发现房间里到处是雕塑和来自世界各地的艺术品，与科学文献混在一起。

可以想象Johansson坐在客厅的沙发上，旁边是日本的台灯，她被来自格陵兰、南非和南美洲的艺术品所包围。另外，Johansson欣赏男性表情的艺术性夸张作品，这些作品被出其不意地布置在房间的不同角落。

Johansson对语言、音乐和艺术的热爱来源于她对大脑的兴趣，因为思想是可塑性的，艺术、文学和音乐可以帮助塑造大脑。她生前立了遗嘱，去世后，她所有的艺术收藏都捐献给皇家地文协会。

在中国，使用针灸治疗卒中从古代就开始了（图5），近年来，针灸治疗卒中开始进入西方医学。NIH在1998年曾发表声明：对卒中康复，针灸可能有益，可以作为辅助治疗手段。

Johansson对针灸在卒中后的康复治疗研究情有独钟，她发现针灸治疗能给卒中患者带来明显和持续的功能改善。1995年，Johansson在Acupuncture in Medicine杂志上发表《针灸与卒中康复》一文，总结了针灸和电针促进卒中患者恢复的临床试验。对严重卒中发病10 d内的患者，每周针灸2次，持续10周，辅助物理治疗和职业治疗。结果显示，针灸治疗的患者恢复更快更全面，尤其在平衡、活动能力、日常生活运动及生活质量方面都有改善，并且效果能持续1年。发病后2～3.8年随访，发现针灸组患者有与健康人类似的体位控制能力。Johansson推测针灸可能促进卒中后大脑可塑性的物质释放，但是这种大脑可塑性物质的释放是针灸专有的，还是其他刺激也可以产生的尚不确定。当然，也有其他临床实验发现针灸并不能改善卒中患者的预后。

图5 中医针灸治疗

通过针灸治疗，促进卒中康复，寻找脑重塑机理，Johansson仿佛“采菊东篱下，悠然见南山”。

Johansson对医学伦理也有自己的观点，她反对安乐死。2006年Johansson在接受采访时说，“我从来没有遇见一个患者想提前死亡”。她认为相对于临终关怀，临终治疗更为重要。

Johansson表示，脑的可塑性可以适应改变，接受新的生命条件。在疾病时脑会重新判断生命环境，做出新的决定。针对卒中、运动神经元疾病、痴呆和多发性硬化症等患者，Johansson反对患者提前立下安乐死的遗嘱。她认为根据经验和研究结果，人们无法推测在未来的生死环境会发生什么。Johansson认为只有患者能够决定是否最后结束自己的生命。因此，不能严格按照健康时立下的遗嘱行事，因为人在患病时可能会改变主意。Johansson目睹了很多人健康时曾坚决地说一旦得了这几种疾病将会拒绝治疗，寻求安乐死，但是当他们真正患病后往往就改变了主意，想活下去。

美国北卡罗来纳中央大学（North Carolina Central University）药学系主任李平安教授（图6）回忆他1993-1997年在隆德大学医院读博期间认识了Johansson。1996年瑞典王后Silvia Sommerlath在隆德大学主持揭幕了瓦伦堡（Wallenberg）神经科学中心后，Johansson的实验室和李教授导师Bo Siesjo的实验室在新楼三层相邻。李教授说，同期在Johansson实验室学习的还有纽约州立大学上州医学院（State University of New York Upstate Medical University）的赵丽儒教授和中山大学附属第一医院神经内科主任曾进胜教授。

1994年Johansson提出脑和脊髓神经的可塑性以及丰富环境促进卒中后功能恢复的理论，随后自行设计各种小道具置于鼠笼观察其对卒中后机能康复的影响。李教授表示，丰富环境会增加神经突触联系，促进神经递质释放，并激发与神经修复及记忆相关的基因表达。Johansson的上述研究对指导临床卒中康复医学的研究和应用不可或缺。

“接天莲叶无穷碧，映日荷花别样红”。

图6 李平安教授

其实，李教授最为感慨的是，作为世界著名学者，Johansson在完成书稿后都要找同行讨论，并且在抽屉里放上一段时间后再拿出来反复修改，直到十分满意才会投递给杂志。这种严谨的治学态度值得所有科研人员学习。

美国杜克大学医学院（Duke University School of Medicine）卒中中心主任冯武威教授称赞Johansson对卒中康复做出了开拓性研究和贡献。

再读21年前（1999年）Johansson获得Thomas Willis奖的演讲报告，可以看出她的很多想法和观念，比如神经可塑性、丰富周围环境、卒中后早离床早训练、神经组织移植等，还在主导着今天卒中康复研究和治疗的理念。

冯教授说，卒中康复研究和治疗在过去二十年没有什么革命性的突破。随着卒中急性期治疗的突破和卒中中心的推广，越来越多的卒中患者可以生存下来，对卒中康复提出了新的挑战。目前，卒中康复基础研究和临床研究仍有一定的脱节，卒中康复也局限于早离床运动和大剂量理疗训练促进运动功能康复的范畴。

另外，冯教授指出，干细胞和神经组织移植远比我们想象的复杂。而且，除了抗抑郁药可能对卒中后康复有点作用之外，我们还没有发现其他确定有效的药物。基于运动学习任务（motor learning task）的康复治疗效果并不令人满意。而且，成年人的神经可塑性也不是无限的。

冯教授表示，在后Johansson时代，新兴的神经调控技术，比如电、光、磁、超声调控、植入性电极刺激等，为卒中康复带来了一线曙光。随着我们对卒中病理生理的重新认识，也许以后卒中后康复不再是神话。

美国神经疗法及修复学会主席赵丽儒教授（图7）说：“Johansson是我的博士导师，也是我学术生涯的引路人。”

Johansson一生未婚，但她是充实和快乐的，因为她的一生是在追求她的最爱中度过的。Johansson的最爱是研究大脑、周游世界和探索艺术。也许正是这些独特而丰富的阅历，使她对问题的看法总是与众不同。

赵教授十分庆幸在Johansson的实验室受到了严格的科研训练，为自己的学术生涯打下了重要的基础。对卒中模型，Johansson坚持用自发性高血压鼠来做永久性缺血模型，她认为这种模型与临床卒中的病理更接近，得出的结果更有利于临床研究。

赵教授指出，Johansson首次将丰富环境引入到卒中研究中，并提出可以通过激发脑可塑性的方法来促进患者恢复。赵教授的博士论文就是丰富环境促进卒中后恢复机制的研究。

进入Johansson家的门厅，可以看到一幅用人的头骨碎片组成的艺术品，可见脑研究在她心中的地位。她的客厅被一架大钢琴占据了一大半，她钢琴弹得非常棒，据说她差点放弃行医而去做钢琴家。

赵教授回忆说，Johansson的家就是一个博物馆。客厅的墙壁上镶嵌着一位艺术大师以一个苹果为中心画的未完成的圆。墙壁上还有一幅另一位艺术大师画的深蓝，下面写着“可能我错了”。也许这些高超的艺术作品让Johansson有所感悟，让她认真地、坚持不懈地做她认为应该做的事，走与众不同的路。

“枥骥不忘千里志，病鸿终有赤霄心”。

图7 赵丽儒教授（右）与Barbro B.Johansson教授（左）

2018年5月，Progress in Neurobiology杂志发表了盘古卒中会议专辑。其中有赵教授的一篇综述，重点讨论如何调动大脑内在的潜能来促进卒中后恢复，强调脑可塑性与生俱来且会伴随人的一生，因此，慢性卒中亦有恢复的可能。赵教授把这篇文章发给了Johansson，但没想到她在2018年6月23日离世了。虽然不确定她是否看到了这篇文章，但这是赵教授送给Johansson最好的，也是她生前最后的一份重礼。

中国中山大学附属第一医院神经内科的曾进胜教授回忆了他与Johansson深厚的师生友情。1996年9月，曾教授去了隆德大学，加入Johansson团队，当时Johansson已经60多岁，刚刚卸任神经内科主任。在Johansson的指导下，曾教授专攻缺血性卒中后神经组织移植的研究，发现丰富环境可促进移植组织突破梗死灶边缘的胶质瘢痕，更密切地与宿主脑整合，并更明显地改善了运动功能。不过，超早期过度运动反而会加重卒中后脑损伤，曾教授和Johansson的这一发现引起了国际上的广泛关注。

在短短两年时间，曾教授发表了4篇论文，其中包括一篇在国内完成的论文，1998年发表在Stroke杂志上，成为中国学者在Stroke上首次发表的国内完成的基础论文。

曾教授回到中国后，继续保持与Johansson的友谊，多次邀请她到广州访问，在国际会议上，有时也会与Johansson重聚。2009年在圣地亚哥举行的国际卒中会议上，曾教授与当时Stroke主编Vladimir Hachinski、Johansson和师兄Bo Norrving一起合影留念（图8）。

图8 曾进胜教授（右二）与Barbro B.Johansson教授（左二）

“孤帆远影碧空尽，唯见长江天际流”。

曾教授说，Johansson对他的人生产生了深远的影响。“回顾与导师Johansson的点点滴滴，是人生中的饕餮盛宴，够我终生回味”。

我在网上搜索，找不到任何有关Johansson的纪念文章，似乎没有人认真总结她的生平和成就，很多资料都是我通过Google引擎从瑞典文翻译成英文的。

Johansson没有开创任何新的领域，没有在卒中研究上第一个做出什么重大的突破，但是她多年来研究脑的可塑性和卒中后神经康复，推动了卒中神经康复事业的发展。

2012年，Johansson近80岁时，仍然自己写文章，建议应用多种感觉刺激来帮助卒中康复。

我与隆德大学似乎有一丝渊源。1987年我从重庆医科大学研究生毕业后去了首都医科大学附属北京天坛医院神经外科研究所，1988年同时获得瑞典隆德大学癫痫专业、美国NIH神经变性专业和加拿大艾伯塔大学脑血管专业的接收函，犹豫再三之后，决定去了加拿大，由此开始了卒中的研究。

我与Johansson没有交往，大概当我初出茅庐的时候，听过她的一次讲座，看过她几篇文章，就把她记住了。写出她的生平和成就也算了结了我对她崇敬的心念。

送给Johsnsson一首唐人李白的《忆秦娥》。学术研究只是生活的一部分，学者应该提高修养，热爱艺术，让艺术与科学融合，像Johansson那样达到把学术带入艺术的最高境界。

“箫声咽，秦娥梦断秦楼月。秦楼月，年年柳色，灞陵伤别。

乐游原上清秋节，咸阳古道音尘绝。音尘绝，西风残照，汉家陵阙。”