卒中后疲劳危险因素的系统评价

王小丽，许小明，刘宁，黄晓敏，徐薇薇，张文娟，侯幸岳

卒中后疲劳（post-stroke fatigue，PSF）是一种感知、情感和认知体验多维度不佳症状，其主要特点为早期疲惫、厌倦，能量缺乏以及患者不愿意进行主动活动等，通常不能通过休息得到改善，是卒中常见的并发症之一[1]。PSF发生率为25%～85%[2]，不仅阻碍卒中患者的康复，使其难以恢复正常的社会、家庭和职业活动并增加照护者负担，同时也增加了卒中死亡率[3-4]。PSF患者由于神经功能缺损造成心理暗示、叠加情绪和认知障碍，使疲劳常常被医务人员、家属等忽视[5]。PSF受多种因素影响，医护人员应早期识别PSF并对其影响因素及时干预，同时进行PSF的疾病管理，对卒中幸存者的预后与康复都具有重要意义。本研究系统评价PSF患者的危险因素，以期为PSF防治及健康教育提供参考依据。

1 研究资料与方法

1.1 研究资料 研究类型：队列研究、病例-对照研究和横断面研究。研究对象：PSF患者（年龄≥18岁）。暴露因素：PSF的危险因素。结局指标：各种可能导致PSF发生的相关因素的OR值和P值。排除标准：①非中文或英文相关研究的个案报道、综述文献；②结局数据无法获取的文献；③危险因素与一般标准或者大多数研究标准有明显差异及无法提取OR值的文献。

1.2 文献检索策略 计算机检索The Cochrane Library、PubMed、Web of Science、EMbase、中国知网（China National Knowledge I n f r a s t r u c t u r e，CN K I）、万方数据库（WanFang Data）和维普（VIP）数据库，搜集有关PSF相关的危险因素的病例-对照研究、队列研究、横断面研究，检索时限均为建库至2019年10月30日。检索采用主题词和自由词相结合的方式进行。中文检索词包括：卒中、中风、脑梗死、脑出血、脑缺血、脑血管病变、卒中后疲劳、疲劳、疲倦、劳累、危险因素、病例-对照研究、横断面研究、队列研究等；英文检索词包括：stroke、infarction、cerebral infarction、brain stem infarction、infarction middle cerebral artery、cerebral accident、poststroke fatigue、fatigue after stroke、related factors、risk factors等。同时辅以手工检索和追溯相关文献的参考文献。以PubMed为例，其具体检索策略见图1。

1.3 文献筛选和资料提取 由2名研究者独立筛选文献、提取资料并交叉核对。如有分歧、意见不一致，通过讨论或与第三方协商解决。文献筛选时首先阅读文题，在排除明显不相关的文献后，进一步阅读摘要和全文以确定是否纳入。如有需要，通过邮件、电话联系原始研究作者获取未确定但对本研究非常重要的信息。资料提取内容包括：①纳入研究的基本信息：研究题目、第一作者、发表年份等；②偏倚风险评价的关键要素；③可能的危险因素及其结果测量数据。

图1 PubMed检索策略

1.4 纳入研究的偏倚风险评价 由2名研究者独立评价纳入研究的偏倚风险，并交叉核对结果。病例对照研究及队列研究采用Newcastle-Ottawa Scale文献质量评价量表从3个方面（8个条目）对纳入研究的偏倚风险进行评价；分别用“是”“否”及“不清楚”作答，1分表示描述清楚，0分表示描述不清楚或不适合，可比性最高分为2分，满分为9分，≥6分为质量较高，≤6分为质量较低。得分越高表示偏倚风险越低[6-7]。横断面研究采用美国卫生保健质量和研究机构（Agency for Health care Research and Quality，AHRQ）文献方法学质量评价标准[8]，共11个条目。分别用“是”“否”及“不清楚”作答，1分表示描述清楚、0分表示描述不清楚或不适合。0～3分的文献质量为低，4～7分的为中，8～11分的为高。

1.5 统计学方法 采用RevMan 5.3软件进行Meta分析。分类变量采用OR为效应指标，各效应量均给出其估计值和95%CI。纳入研究结果间的异质性采用χ2检验进行分析（检验水准为α=0.1），同时结合I2定量判断异质性大小。若各研究结果间无统计学异质性，则采用固定效应模型进行Meta分析；若各研究结果间存在统计学异质性，则进一步分析异质性来源，在排除明显临床异质性的影响后，采用随机效应模型进行Meta分析。Meta分析的水准设为α=0.05。明显的临床异质性采用亚组分析或敏感性分析等方法进行处理，或只行描述性分析。

2 结果

2.1 文献筛选流程及结果 初步检索共获得相关文献1294篇，经逐层筛选，最终纳入14篇文献，其中队列研究4篇[9-12]、病例对照研究2篇[4，13]、横断面研究8篇[14-21]。总共纳入的研究对象样本量为3201例。文献筛选流程及结果见图2。

2.2 纳入研究的基本特征与偏倚风险评价结果纳入共14篇文献，发表于2005-2019年，其中英文文献8篇，中文文献6篇，共14个危险因素。文献基本特征以及偏倚风险评价结果见表1。

2.3 Meta分析结果

图2 文献筛选流程及结果

表1 纳入研究文献的基本特征

年龄：共纳入6项研究[11-13，18-20]。随机效应模型Meta分析结果显示：年龄（OR 1.70，95%CI 0.79～3.65，P=0.17）不是PSF危险因素（图3）。

卒中前疲劳：共纳入6项研究[9，14，16-18，21]。随机效应模型Meta分析结果显示：卒中前疲劳（OR 5.93，95%CI 3.41～10.32，P＜0.001）是PSF的危险因素（图4）。

抑郁：共纳入11项研究[10-12，14-21]。随机效应模型Meta分析结果显示：抑郁症（OR 2.48，95%CI 1.83～3.36，P＜0.001）是PSF的危险因素（图5）。

性别：共纳入5项研究[4，9，11-12，15]。固定效应模型Meta分析结果显示：性别（女性）（OR 1.67，95%CI 1.24～2.26，P=0.001）是PSF的危险因素（表2）。

卒中前规律运动：共纳入3项研究[4，17-18]。固定效应模型Meta分析结果显示：卒中前规律运动（OR 0.50，95%CI 0.36～0.70，P＜0.001）是PSF的保护因素（表2）。

家庭功能障碍：共纳入3项研究[16，20-21]。固定效应模型Meta分析结果显示：家庭功能障碍（OR 2.57，95%CI 1.86～3.57，P＜0.001）是PSF的危险因素（表2）。

mRS评分：共纳入5项研究[12，14，16-17，21]，其中4项研究为急性期，1项研究为发病后2个月。固定效应模型Meta分析结果显示：mRS评分（OR 2.65，95%CI 2.04～3.45，P＜0.001）是PSF的危险因素（表2）。

冠心病：共纳入3项研究[13，16，21]。固定效应模型Meta分析结果显示：冠心病（OR 3.41，95%CI 1.97～5.90，P＜0.001）是PSF的危险因素（表2）。

图3 年龄对卒中后疲劳影响的Meta分析

图4 卒中前疲劳对卒中后疲劳影响的Meta分析

图5 抑郁对卒中后疲劳影响的Meta分析

表2 卒中后疲劳危险因素的Meta分析结果

焦虑：共纳入2项研究[10，12]。随机效应模型Meta分析结果显示：焦虑（OR 2.12，95%CI 0.59～7.64，P=0.25）不是PSF的危险因素（表2）。

自理能力：共纳入2项研究[18-19]。固定效应模型Meta分析结果显示：不能自理（OR 4.32，95%CI 2.47～7.54，P＜0.001）是PSF的危险因素（表2）。

高脂血症：共纳入2项研究[4，13]。固定效应模型Meta分析结果显示：高脂血症（OR 2.27，95%CI 1.20～4.27，P=0.01）是PSF的危险因素（表2）。

镇静药物使用：共纳入2项研究[16，21]。固定效应模型Meta分析结果显示：镇静药物使用（OR 4.10，95%CI 2.14～7.87，P＜0.001）是PSF的危险因素（表2）。

糖尿病：共纳入2项研究[11，21]。随机效应模型Meta分析结果显示：糖尿病（OR 4.89，95%CI 0.74～32.16，P=0.10）不是PSF的危险因素（表2）。

睡眠障碍：共纳入2 项研究[13，20]。随机效应模型Meta分析结果显示：睡眠障碍（OR 4.47，95%CI 0.68～29.27，P=0.12）不是PSF的危险因素（表2）

2.4 敏感性分析和发表偏倚评价 采用逐个剔除纳入研究的方法进行敏感性分析，发现剔除后的合并OR值及95%CI与未剔除时的结果没有发生方向性改变，提示本研究的结果基本稳定。由于每个结局指标所纳入的研究数量较少，故未进行发表偏倚检验。

3 讨论

卒中是全球首要致残病因和次要致死原因[22]，具有高发病率、高致残率和高死亡率的特点，目前是我国第一大致死原因[23]。PSF被认为是受不同因素相互作用影响的复杂症状，严重影响患者的预后和生活质量[24]。所以分析其危险因素，对于PSF的防治以及改善生活质量具有重大意义。

Aarnes等[25]系统评价显示人口统计学（性别、年龄）、情绪健康（抑郁、焦虑）、临床因素（睡眠、疼痛、卒中的特征和免疫因素）和认知功能障碍是PSF的危险因素。Mahon等[26]研究表明PSF与年龄较大和性别（女性）、活动、日常生活障碍、独居或住院、焦虑、卒中前抑郁、白细胞增多症、心肌梗死、糖尿病、疼痛和睡眠障碍有关，其余可能的危险因素由于其他研究并未涉及，故没有纳入Meta分析。Choi-Kwon等[15]研究结果显示卒中后抑郁和较低单胺氧化酶A活性是女性患者与PSF相关的因素，而男性患者中只有卒中后抑郁与PSF相关；但Duncan等[27]研究结果显示抑郁和疲劳是互相独立的过程，两者的时间关系还不清楚，有待进一步研究。PSF危险因素中抑郁被纳入研究的次数最多，故抑郁症可能是PSF最主要的危险因素。Ormstad等[28]和李欣等[29]的研究表明血清1L-1B与PSF有关，由于两个研究数据类型不一样，没有纳入Meta分析。Mahon等[26]和李欣等[29]的研究表明PSF与CRP水平有关，但Mckechnie等[30]研究表明有PSF和无PSF病例组的CRP水平没有显著差异，由于研究结果不同，故没有纳入Meta分析。PSF的具体机制目前尚不清楚，目前临床研究相关危险因素也无定论，未来仍需针对目前已有的临床结论进一步加以研究论证，以探索PSF的发病机制。

本研究的局限性：①针对某一可能危险因素的研究数量较少，因此对于本研究结果的解释需要谨慎；②研究质量（病例对照研究、队列研究和横断面研究）较低；③纳入研究的病源有社区和医院两种；④没有对卒中类型以及PSF时长进行分类；⑤PSF评估的量表不同。

综上所述，本研究的结果提示，性别（女性）、卒中前疲劳、抑郁、家庭功能障碍、mRS评分、冠心病、自理能力差、高脂血症、镇静药物使用是PSF的危险因素，其余相关危险因素有待更多高质量研究予以验证。