降钙素原在神经外科术后颅内感染评估中的应用价值

王华军 王慧晓 李纪鹏 姚丽娜 付晔 张磊 欧阳礼枝

颅内感染是神经外科术后常见的并发症。一旦发生颅内感染，治疗极为困难，可能导致患者神经损伤加重、住院时间延长、住院费用增加甚至危及生命等严重后果[1]。因此，尽早确诊并给予积极干预是改善预后、减少临床费用的关键。目前临床上诊断颅内感染主要依据患者临床表现（发热、头疼、意识改变、脑膜刺激征等）和实验室检查结果，但是临床表现缺少特异性，与无菌性脑膜炎极为相似；而脑脊液常规检查、生化检查等影响因素较多，脑脊液病原学培养耗时且阳性率低，均不利于早期诊断[2]。近年来有研究表明，血清及脑脊液降钙素原（procalcitonin，PCT）可用于颅内感染的诊断[3-4]；但也有研究认为，该指标受手术创伤、麻醉、血性脑脊液等因素影响，评估价值有限[5-6]。故本研究比较了神经外科术后颅内感染患者抗感染前后脑脊液PCT水平变化，以探讨其在颅内感染中的应用价值。

1 对象和方法

1.1 对象 选取2015年1月至2019年10月在鄞州人民医院行开颅手术且术后怀疑颅内感染的75例患者为研究对象，其中确诊颅内感染45例（观察组），无菌性脑膜炎30例（对照组）；两组患者性别、年龄、急性生理与慢性健康评分（APACHE Ⅱ）、危重患者营养风险评分（NUTRIC）及血清白蛋白、前白蛋白水平比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表 1。排除标准：（1）合并肺部、尿路、切口等其他部位感染；（2）并发多脏器功能衰竭、急慢性肾功能衰竭、甲状腺疾病等；（3）住院时间＜2周。本研究经医院伦理委员会审查通过，所有患者或家属知情同意。

1.2 检查与处理 对于开颅术后出现不明原因发热、头疼、呕吐、格拉斯哥昏迷评分降低、脑膜刺激征或继发癫痫的患者，若怀疑颅内感染，在取得家属知情同意后行腰椎穿刺，留取脑脊液标本送实验室行脑脊液常规、生化、细菌培养、PCT检测，在获取脑脊液标本30 min内采集患者外周静脉血液样本进行PCT检测。同时额外留取2 ml脑脊液-20℃冻存，2 h内转移至液氮中并送华大基因研究院进行二代基因测序用于病原菌检查。一旦确诊颅内感染，在细菌培养结果未报告之前依靠经验性使用抗生素，出报告后根据细菌培养及药敏试验结果给予敏感的抗生素，在抗感染治疗后1、3、5、7、14 d动态监测脑脊液PCT指标。若患者体温＞38.5℃则予以药物或物理方法控制体温，同时对观察组患者进行反复腰椎穿刺来释放脑脊液。所有操作按照规范无菌化原则进行。

1.3 相关标准

1.3.1 颅内感染 同时具备以下前3条或符合第4条即可诊断[7]：（1）有颅内感染的危险因素；（2）有颅内感染的临床表现；（3）脑脊液检查发现炎性改变：WBC＞10×106/L，葡萄糖＜2.25 mmom/L，氯化物＜120 mmom/L，蛋白定量＞0.45 g/L；（4）脑脊液细菌培养阳性或二代基因测序检出病原菌。

1.3.2 临床治愈 1～2周内连续3次检测以下指标正常：（1）脑脊液细菌培养阴性；（2）脑脊液WBC正常；（3）脑脊液葡萄糖正常；（4）临床症状及体征消失；（5）体温正常；（6）血WBC、中性粒细胞比例正常。

表1 两组患者一般资料比较

1.4 观测指标 检测并比较两组患者第一次腰椎穿刺脑脊液及血清PCT水平、脑脊液PCT/血清PCT比值以及脑脊液葡萄糖、蛋白、WBC、氯离子。动态监测颅内感染患者抗感染治疗 0、1、3、5、7、14 d 脑脊液 PCT 水平，同时比较治愈与未治愈患者脑脊液PCT动态变化。

1.5 统计学处理 采用SPSS 20.0统计软件。计量资料用表示，组间比较采用两独立样本t检验；计数资料组间比较采用χ2检验。利用ROC曲线分析脑脊液及血清PCT等指标对神经外科术后颅内感染的诊断效能。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者脑脊液及血清PCT等指标比较 与对照组比较，观察组患者脑脊液PCT水平、脑脊液PCT/血清PCT比值明显升高，脑脊液葡萄糖、氯化物水平均明显降低，差异均有统计学意义（均P＜0.05）；两组患者血清PCT水平以及脑脊液蛋白、WBC水平比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表2。

2.2 脑脊液及血清PCT等指标对神经外科术后颅内感染的诊断效能 脑脊液PCT水平、脑脊液PCT/血清PCT比值以及脑脊液葡萄糖、氯离子水平对神经外科术后颅内感染均有诊断价值（均P＜0.05），其中脑脊液PCT/血清PCT比值、脑脊液PCT水平的诊断效能较高，AUC分别为0.91和0.88，见表3和图1。

2.3 颅内感染患者抗生素治疗情况 45例颅内感染患者明确诊断的时间为 2～10（6.9±3.3）d；经抗生素等综合治疗后，临床治愈36例，未治愈9例。各抗生素方案中，利奈唑胺+美罗培南抗感染治疗的效果较好，可作为细菌培养结果前的经验性抗感染方案，见表4。

2.4 颅内感染临床治愈与未治愈患者抗感染治疗后脑脊液PCT动态监测结果比较 抗感染治疗第0、1、3天，临床治愈与未治愈患者脑脊液PCT水平比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）；抗感染治疗第5、7、14天，临床治愈患者脑脊液PCT水平明显低于未治愈患者，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表5。

表2 两组患者脑脊液及血清PCT等指标比较

表3 脑脊液及血清PCT等指标对神经外科术后颅内感染的诊断效能

图1 脑脊液及血清降钙素原（PCT）等指标诊断神经外科术后颅内感染的ROC曲线

表4 颅内感染临床治愈与未治愈患者的抗生素方案[例（%）]

2.5 颅内感染患者脑脊液病原菌结果 经细菌学培养及二代基因测序，45例颅内感染患者中检出病原菌19例，其中革兰阳性菌8例（占42.1%），包括凝固酶阴性葡萄球菌2例、表皮葡萄球菌3例、金黄色葡萄球菌 2例、屎肠球菌 1例；革兰阴性菌 11例（占57.9%），包括肺炎克雷伯菌2例、大肠埃希菌2例、鲍曼不动杆菌4楼、铜绿假单胞菌2例、嗜麦芽窄食单胞菌1例。检出革兰阳性菌与阴性菌的患者脑脊液PCT水平分别为（0.16±0.07）、（0.17±0.09）μg/L，差异无统计学意义（P＞0.05）。

3 讨论

颅内感染是神经外科开颅术后常见的并发症。由于缺乏特异性临床表现及实验室指标，与无菌性脑膜炎难以鉴别，早期诊断往往困难。一旦诊断延误、治疗不及时，可能导致严重后果。因此，亟需寻找一个灵敏度、特异度高且简单易测的指标。由于PCT具有较高的灵敏度和特异度，目前已在脓毒症诊断、治疗及疗效判断中被广泛应用[7-9]。另有研究在颅内感染患者中观察到血清及脑脊液PCT水平升高，认为该指标有希望用于颅内感染的鉴别诊断[10-12]。但也有研究认为脑脊液PCT水平升高为非特异性的，脑组织本身并不合成分泌[13-14]。关于脑脊液PCT在颅内感染评估中的应用价值，目前并未取得共识，需要进一步研究证实[15]。

本研究结果发现，观察组患者脑脊液PCT水平明显高于对照组，与多数研究结论相似[11-12，16]；提示脑脊液PCT指标可用于颅内感染的诊断。但本研究结果显示两组患者血清PCT水平差异无统计学意义，与张洪微等[17]研究结果并不一致；笔者推测可能与颅内感染为局限性而非全身感染有关。将患者同时送检的脑脊液、血清样本PCT水平进行比较，发现观察组脑脊液/血清PCT比值往往＞1，而对照组脑脊液/血清PCT比值往往＜1，两组比较差异有统计学意义；这揭示了脑脊液PCT水平升高并非单纯因血脑屏障的破坏而来自于血清PCT，而与神经组织炎症刺激时自身分泌有关。这在Raddant等[18]、Müller等[19]研究发现在炎症反应时三叉神经胶质细胞培养液中检测到PCT及仓鼠脑组织中分离到PCT RNA得到进一步证实。

表5 颅内感染临床治愈与未治愈患者抗感染治疗后脑脊液PCT动态监测结果比较（μg/L）

虽然内毒素被认为是促进PCT合成分泌的一个重要因素，也有学者报道含有内毒素的革兰阴性菌血流感染患者PCT水平高于革兰阳性菌血流感染患者[20]。但本研究结果并未发现革兰染色阳性与阴性菌感染患者脑脊液PCT水平存在差异，提示当发生颅内感染时内毒素可能不是刺激脑脊液PCT合成分泌的首要原因。本研究除了发现脑脊液PCT指标可用于指导颅内感染的诊断外，还发现PCT水平随着感染控制逐渐回落，2周内基本恢复至正常水平，而未治愈患者脑脊液PCT仍处于较高水平，提示脑脊液PCT水平与感染严重程度相关，其动态改变可用于指导抗感染治疗效果的评估。

综上所述，早期动态监测脑脊液PCT有助于神经外科术后颅内感染的诊断，并能评估抗感染治疗效果。但本研究也存在一定的局限性，如单中心研究、样本量少、病原学阳性结果少、未比较颅内感染不同病原菌时脑脊液PCT差异等，此外，发生颅内感染时脑脊液PCT升高的机制也需要进一步研究证实。