丁苯酞注射液辅治急性脑梗死患者的效果观察及对脑血管储备功能、侧支代偿血管建立的影响

邢金梅，王素玉，崔秀卿，刘树理，张玉凤

急性脑梗死是一种发病急、病情进展快的神经内科常见脑血管疾病，是脑部血液供应障碍引发脑组织局部缺血缺氧而导致的脑部病变，常伴有神经功能损伤[1]。急性脑梗死的致残率和病死率极高，若治疗不及时会遗留后遗症，对患者生命健康及生活质量均会造成严重影响，因此需予及时有效治疗[2]。目前，急性脑梗死最有效治疗方法是超早期溶栓，但临床应用有严格的适应证，对存在溶栓禁忌证和错过最佳溶栓时机的患者需予合适的内科治疗，以达到及早建立梗死血管侧支循环、缩小组织缺血范围、挽救神经细胞、改善脑血管储备功能(cerebrovascular reserve, CVR)的目的，有效改善患者预后[3]。丁苯酞注射液是一种新型药物，可用于脑血管疾病的治疗，通过多种机制对脑缺血后的病理生理过程进行干预，从而发挥快速改善脑缺血区域血流供应、加强脑细胞代谢及促进神经功能恢复的作用[4]；此外，其还能促进脑缺血区域血管侧支循环的建立，以缩小梗死范围及减轻脑水肿程度[5]。本研究旨在观察丁苯酞注射液辅治急性脑梗死的临床效果，及对CVR、侧支代偿血管建立的影响，旨在为临床治疗奠定理论基础，现报告如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取我院2018年2月—2019年1月收治的83例急性脑梗死患者，其中男53例，女30例；年龄42～75(60.3±3.5)岁；发病至入院时间13～24(15.6±3.0)h；发病部位：基底核区58例，小脑18例，脑干7例；体质量指数24～31(28.2±2.8)kg/m2；疗前美国国立卫生研究院卒中量表(national institutes of health stroke scale, NIHSS)评分9～16(12.16±2.59)分；疗前Barthel指数(BI)20～49(34.87±13.26)；基础疾病：高血压病49例，高脂血症21例，糖尿病13例。83例根据治疗方法的不同分为观察组42例和对照组41例。两组在性别、年龄、发病至入院时间、发病部位等方面比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。本研究经医院医学伦理委员会批准后进行。

表1 不同方法治疗的急性脑梗死两组一般资料比较

1.2纳入与排除标准

1.2.1纳入标准：①符合急性脑梗死诊断标准[6]，并经颅脑CT或MRI检查证实；②首次起病，神经系统定位体征明确，神经功能缺损明显；③存在手术或溶栓治疗禁忌证，无脑血管疾病史；④年龄40～75岁，性别不限；⑤患者配合治疗并签署知情同意书；⑥临床资料完整。

1.2.2排除标准：①伴脑出血、脑血管畸形等脑血管疾病者；②伴心、肝、肾等重要脏器功能严重不全及出血性疾病、全身感染、肿瘤性疾病、代谢免疫性疾病者；③近期(4周内)存在创伤史及外科手术史者；④严重精神障碍而无法配合本研究者；⑤对本研究使用药物过敏者；⑥临床资料欠缺者。

1.3治疗方法 入院后对照组给予常规治疗，包括阿司匹林肠溶片、他汀类药、降压药、抗血小板聚集药、神经保护剂、改善血液循环药等治疗。在上述治疗基础上，观察组再予丁苯酞注射液(石药集团恩必普药业有限公司生产，国药准字H20100041)100 ml静脉滴注，滴注时间控制在1～2 h，间隔至少6 h后行下一次滴注，每日2次。两组疗程均为2周。

1.4观察指标及评价标准

1.4.1神经功能缺损及日常活动能力恢复情况：比较两组治疗前后神经功能缺损及日常活动能力恢复情况。神经功能缺损程度评价采用NIHSS[7]，该量表包括11个维度，总分42分，得分越高说明神经功能缺损越严重。采用BI评价患者日常生活活动能力[8]，该指数从10个方面进行评定，每个方面记为0～10，指数越高表示患者日常生活活动能力越佳。

1.4.2临床疗效[9]：痊愈：治疗后患者症状体征完全消失、日常活动能力恢复，且NIHSS评分较治疗前减少91%～100%；显效：治疗后患者症状体征改善明显、日常活动能力大部分恢复，且NIHSS评分较治疗前减少46%～90%；有效：治疗后患者症状体征有所好转，日常活动能力部分恢复，且NIHSS评分较治疗前减少18%～45%；无效：治疗后患者症状体征及日常活动能力无变化或恶化，且NIHSS评分较治疗前减少<18%或增加。总有效率=(痊愈+显效+有效)例数/总例数×100%。

1.4.3CVR指标：治疗前后两组应用经颅多普勒超声诊断仪(德国EME公司生产)检测CVR值和脉动指数(PI)。检测时患者取仰卧位，将频率为2.0 MHz的2个探头分别置于双侧颞窗，取样深度为50～65 mm，反复探查，直至血流信号稳定后固定探头，记录静息状态下及面罩给予混合气体(95% O2和5% CO2)平静呼吸1 min后的大脑中动脉(MCA)平均流速(MFV)，分别记为MFV1、MFV2，同时检测MCA收缩期血流速度(Vs)、舒张期血流速度(Vd)、平均血流速度(Vm)，计算CVR值和PI，计算公式：CVR值=(MFV2-MFV1)/MFV1×100%；PI=(Vs-Vd)Vm。

1.4.4侧支循环建立情况及相关因子：应用CT血管造影观察两组治疗后侧支循环建立情况，并检测治疗前后两组血清血管内皮生长因子(VEGF)、重组碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)、脑源性神经营养因子(BDNF)含量。①侧支循环建立情况：采用Brilliance 64排螺旋CT机(Philips公司生产)对两组患者行头颅扫描，扫描前用双筒高压注射器将造影剂碘海醇70～80 ml经肘前静脉以4.0 ml/s的流率注射，注射完毕后将0.9%氯化钠注射液20 ml以同样方法及流速注入。CT扫描时患者取仰卧位，选择降主动脉作为监测点，触发阈值设置为140 HU，扫描参数：管电压、管电流、层厚、层间距、螺距分别为120 kV、250 mAs、0.8 mm、0.4 mm、1.1 mm，自主动脉弓下缘至颅顶进行扫描。将获得数据送至Brilliance工作站行图像重建并处理，观察侧支代偿血管建立情况。②相关指标检测：两组分别于治疗前后抽取清晨空腹肘静脉血5 ml，离心后取血清采用双抗体夹心酶联免疫吸附法检测VEGF、bFGF、BDNF含量。

1.4.5两组治疗期间不良反应

2 结果

2.1治疗前后NIHSS评分、BI比较 两组治疗前NIHSS评分、BI比较差异无统计学意义(P>0.05)。与治疗前相比，两组治疗后NIHSS评分降低，而BI升高，且观察组治疗后NIHSS评分、BI改善程度大于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05或P<0.01)。见表2。

表2 不同方法治疗的急性脑梗死两组治疗前后NIHSS评分、BI比较

2.2临床疗效比较 治疗后，观察组总有效率为88.10%高于对照组的63.41%(χ2=6.910，P=0.009)。见表3。

表3 不同方法治疗的急性脑梗死两组临床疗效比较[例(%)]

2.3治疗前后CVR指标比较 两组治疗前PI及CVR值比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，两组PI降低、CVR值升高，且观察组PI降低及CVR值升高程度均大于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05或P<0.01)。见表4。

表4 不同方法治疗的急性脑梗死两组治疗前后脑血管储备功能指标比较

2.4治疗后侧支循环建立情况及治疗前后相关因子比较 治疗后，观察组侧支循环建立26例(61.90%)，对照组侧支循环建立16例(39.02%)，观察组侧支循环建立率高于对照组，差异有统计学意义(χ2=5.633，P=0.012)。治疗前，两组血清VEGF、bFGF、BDNF含量比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，两组血清VEGF、bFGF、BDNF含量均升高，且观察组上述指标升高程度大于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05或P<0.01)。见表5。

表5 不同方法治疗的急性脑梗死两组治疗前后侧支循环相关因子比较

2.5不良反应比较 两组治疗期间总不良反应发生率比较差异无统计学意义(χ2=0.862，P=0.353)，见表6。且不良反应均较轻微，给予护胃等对症处理后症状缓解，未影响后续治疗。

表6 不同方法治疗的急性脑梗死两组治疗期间不良反应发生情况比较[例(%)]

3 讨论

目前临床上最有效治疗急性脑梗死的方法为溶栓治疗，但溶栓治疗存在一定的局限性，多数患者在就诊时已错过最佳溶栓治疗时间[10]。急性脑梗死患者神经细胞坏死症状在发病后极短时间内即可出现，因此治疗的关键在于挽救脑梗死缺血半暗带区、改善或恢复缺血脑组织的血流灌注。侧支循环的快速建立是脑梗死缺血半暗带区血液循环改善的有效措施，由于侧支代偿血管的建立能保证脑组织部分血液及氧气的供给，从而减少梗死灶容积及减轻神经功能损害，故对脑组织功能恢复起促进作用[11]。丁苯酞是一种从芹菜籽中提取出来的新型抗脑缺血药物，研究证实，其能对急性脑梗死所致脑不可逆性损伤的多个病理环节起阻断作用，从而发挥较强的脑保护作用[12]。有学者认为丁苯酞治疗急性脑梗死的作用机制为：①通过保护血管完整结构，从而恢复或增加缺血区血流灌注，促进侧支循环的建立；②通过维持线粒体膜的稳定性及提高线粒体酶活性保护线粒体结构，有助于增强机体组织能量代谢及减少神经细胞死亡；③通过抑制炎性反应及花生四烯酸、谷氨酸的释放，从而起到增强抗氧酶活性及抑制神经细胞凋亡的作用，有助于神经功能的恢复[13]。研究证实，丁苯酞注射液对急性脑梗死的治疗有效，不仅能改善脑缺血区血供，增加脑能量代谢，发挥脑保护作用，而且还能挽救缺血半暗带区，减少梗死面积，促进神经功能的恢复[14]。

本研究结果显示：与治疗前相比，两组治疗后NIHSS评分降低，而BI升高，且观察组治疗后NIHSS评分、BI改善程度大于对照组；治疗后观察组总有效率较对照组显著提高。表明丁苯酞注射液辅治不仅能减轻急性脑梗死患者神经功能缺损程度，发挥保护神经作用，而且还能改善患者生活质量，与张丽丽[15]研究结果一致。CVR是指在脑梗死病理刺激下脑部为维持血流正常稳定状态而发生的一种代偿作用，在缺血状态下稳定的血流量由开放的脑血管侧支循环提供，侧支循环的建立依靠脑部毛细血管及小动脉的代偿性收缩或扩张[16]。Gupta等[17]发现，CVR在脑梗死患者预后评估中具有重要价值，与患者神经缺损程度密切相关。本结果显示：治疗后，两组PI降低、CVR值升高，且观察组PI降低及CVR值升高程度大于对照组。说明丁苯酞注射液辅治较常规治疗对急性脑梗死患者CVR的改善效果更佳，这与脑灌注量增加、微循环和血管顺应性改善有关，唐红宇[18]的研究也证实了这一点。

本研究对两组治疗后侧支代偿血管建立情况进行观察，结果显示观察组侧支循环建立率高于对照组，说明丁苯酞注射液辅治较常规治疗更能促进急性脑梗死患者侧支循环的建立。VEGF、bFGF、BDNF是神经系统广泛分布的3种因子，均参与了脑梗死病理过程的多个环节，对侧支循环的建立起促进作用。本结果显示：治疗后，两组血清VEGF、bFGF、BDNF含量均升高，且观察组上述指标升高程度均大于对照组。提示急性脑梗死侧支循环的改善与神经系统细胞因子含量有关，这是因丁苯酞注射液能诱导VEGF、bFGF、BDNF的表达，发挥促进血管生成、改善脑内微循环、减少兴奋性氨基酸释放、抗氧自由基、抗细胞凋亡、抑制炎性反应等作用。且两组治疗期间总不良反应发生率比较差异无统计学意义，提示治疗安全性良好。

综上，丁苯酞注射液辅治急性脑梗死可减轻患者神经功能缺损程度，改善生活自理能力，极大提高临床疗效，且还能提高CVR，增加侧支代偿血管建立，且治疗安全性良好，值得推广应用。