中药联合熊去氧胆酸治疗原发性胆汁性胆管炎临床疗效Meta分析*

游丽萍 郑 超 张景豪 诸炳骅 高月求 孔晓妮 孙学华 杨婉凤

上海中医药大学附属曙光医院肝病科 (上海，200120)

原发性胆汁性肝硬化(PBC)于2015年正式更名为原发性胆汁性胆管炎( PBC)[1]，常见于中老年妇女，以乏力、皮肤瘙痒和黄疸，碱性磷酸酶(ALP)及γ -谷氨酰转氨酶(GGT)含量升高、抗线粒体抗体( AMA)阳性等为主要临床特征[2]。随着对本病认识的加深及对AMA检测的普及，PBC的发病率和检出率逐渐上升[3,4]。熊去氧胆酸(UDCA)是美国食品药品监督管理局( FDA)批准用于治疗PBC的一线用药，但仍有30%～40%患者对UDCA应答欠佳[4～6]。虽然我国传统医学没有PBC疾病名称，但中医以辨证论治为主，在治疗“黄疸”、“胁痛”和“虚劳”方面有独到之处[7]。近年来，我国许多医务工作者在UDCA治疗的基础上通过辨证论治加用中药对改善患者症状和预后取得了良好疗效[8]。本研究采用Cochrane系统评价方法对已发表的随机对照试验文献进行Meta分析，探讨中药联合UDCA治疗PBC的临床疗效，以指导临床。

1 资料与方法

1.1 文献来源 Cochrane Library、Pub Med、中国期刊全文数据库 (CNKI) 、中文科技期刊全文数据库(VIP) 、万方医药期刊全文、中国生物医学文献数据库(CBM)及学位论文数据库等。

1.2 检索策略 检索词为“原发性胆汁性肝硬化、原发性胆汁性胆管炎、随机对照试验、中药、中草药、中成药”等，英文检索词为“primary biliary cirrhosis，ran-domized clinical trial，ursodeoxycholic acid，traditional Chinese medicine”，检索期刊年限：建库之日到2017年12月。

1.3 文献纳入标准 ①研究类型：随机对照试验，无论是否使用盲法。②研究对象：治疗组与对照组基线均衡。纳入的患者根据美国肝病学会(AASLD) 2000年发表的PBC建议诊断程序或2009年更新的PBC诊断标准指导建议进行诊断。③干预措施：治疗组患者干预措施为中药联合UDCA，中药包括汤剂和中成药；对照组患者为单用UDCA。两组患者同时接受其他治疗，但应具有可比性。其他治疗是指：合理饮食、保肝降酶及对症支持等治疗措施，但不包括免疫抑制剂、激素等特殊治疗措施。④UDCA剂量：均为13～20 mg/kg/d。⑤疗程：均为24周。⑥疗效评价：参照邱德凯《自身免疫性肝病基础与临床》制定：[9]A完全反应：症状显著改善,肝生化指标在治疗第1个月改善50%以上，在24周内AST和GGT、ALP水平持续下降到正常上限的两倍以内,或48周肝生化指标恢复正常,维持治疗时持续正常24周；B部分反应：经过标准治疗仍未达到满意的缓解者，这些患者的临床症状、实验室检查结果和组织学改变，有部分改善；C无反应：临床症状、实验室或组织检查恶化；D复发：完全反应后,症状重现以致需加强治疗，并且伴血清AST和GGT、ALP水平升高。

1.4 文献筛选、数据提取 用EndNote软件去重、筛选、管理文献，由两名评估员独立进行文献筛选并提取所需资料。依据CONSORT STARTE 22条国际RCT报告标准和Cochrane国际协作网的评估人员手册,最终纳入6项随机对照试验文献。

1.5 纳入研究的偏倚风险评价 根据Cochrane协作组织推荐的“偏倚风险评估”工具，对纳入研究的随机序列生成(Random sequence generation)、分配隐藏(Allocation concealment)、对研究者和受试者施盲(Blinding of participants and personnel)、对研究结局的盲法评价(Blinding of outcome assessment)、结局数据完整性(Incomplete outcome data)、选择性报告试验结果(Selective reporting)和其他来源等进行偏倚风险评估。每项指标由“低风险偏倚”、“不明确风险偏倚”、“高风险偏倚”来判定。

1.6 统计学方法 用RevMan.5.3软件进行分析，计数资料采用优势比(OR)，结果以95%的可信区间(CI)表示。计量资料采用均数差(MD)及其95%可信区间CI表示干预结果。用Q值统计量检验和I2检验评价纳入试验的异质性。统一采用随机效应模型分析，当研究存在异质性时，则进一步做敏感性分析探索异质性来源。采用倒漏斗图视觉评估纳入文献资料的分布状态并对发表偏倚进行识别。

2 结果

2.1 文献检索结果 初步筛选后得到可能符合标准的文献共121篇，根据标题和摘要排除动物实验、回顾性研究、研究对象伴随其他自身免疫性疾病后共95篇，阅读全文根据纳入标准最后纳入文献6篇。见图1。

图1 PRISMA流程图

2.2 纳入研究的RCT特征 6项研究文献[10-15]共纳入401例患者，其中治疗组201例，对照组200例，病例诊断均符合2000年或2009年AASLD发表的PBC诊断指南中的标准，治疗组患者采用中药联合UDCA治疗，对照组患者单用UDCA。两组患者在年龄、性别和生化指标方面具有平衡且可比较的基线，满足随机对照原则，治疗周期为24周，且疗效评价标准一致。见表1。

表1 纳入研究文献基本特征比较

2.3 偏倚风险评价 根据偏倚风险图(彩插页图2)总结，纳入研究中仅1项[10]未描述具体随机方法，其余均提及和描述随机方法，仅1项[12]采用将随机化的治疗序列放在不透光密封的信封里进行隐藏，其余均未提及分配隐藏，因此文献中的随机序列选择普遍为低风险，分配隐藏普遍为不确定风险。所有研究均未提及受试者盲法，这与中药服用方法的特殊性以致难以达到双盲的设计要求有关，故评为高风险偏倚。因无法获得研究的注册方案，根据方法学和结果进行查看，尚且认为纳入的研究具有良好的结局数据完整性，可获得研究方案并且报告了预先申明的结果，故随访偏倚和报告偏倚评为低风险偏倚。因无法判断其他偏倚来源，故评为不明确风险偏倚。

2.4 疗效评价的Meta分析 6项[10-15]RCT均提及疗效，其中治疗组201例，对照组200例。将完全反应和部分反应定为有效，治疗组200例有效，对照组192例有效，其中1项[14]为无效结局研究，经Meta检验各研究间同质性良好(I2=0%，P=0.88)，结果显示治疗组患者有效率高于对照组，但差异无统计学意义[OR=3.08,95%CI(0.77,12.21)P=0.11]，见图3。

图3 两组患者总有效率对比分析森林图

2.5 临床症状改善率的Meta分析 3项[11,13,14]研究根据症状改善人数进行统计，症状改善人数=症状1改善人数+症状2改善人数+……+症状N改善人数，总人数=症状1出现人数+症状2出现人数+……+症状N出现人数，进行Meta分析，各研究间同质性良好(P=0.31,I2=15%)。结果显示两组患者临床症状改善率比较，差异有统计学意义[OR=5.99,95%CI(3.71,9.68),P<0.05]，见图4。

图4 两组患者临床症状改善比较森林图

2.6 ALP的Meta分析 5项[11-15]RCT比较了ALP，病例共340例，治疗组170例，对照组170例，经Meta检验存在中度异质性(P=0.12，I2=45%)，差异有统计学意义[MD=-27.10，95%CI(-31.99,-22.21)，P<0.05]，见图5，结果表明中药联合UDCA比单用UDCA更能降低患者血清ALP水平。进行敏感性分析，剔除史文丽的研究后，异质性下降(I2=0%)，结论未改变[MD=-23.76，95%CI(-29.39,-18.13)，P<0.05]。

图5 两组患者治疗后ALP比较森林图

2.7 GGT的Meta分析 6项[10-15]RCT比较了GGT，病例共401例，治疗组201例，对照组200例，经Meta检验研究间存在高度异质性(P=0.13，I2=95%)，进行敏感性分析，剔除史文丽的研究后，异质性下降(I2=0%)，差异有统计学意义[MD=-17.69，95%CI(-23.67,-11.71)，P<0.05]，见图6。治疗组患者GGT下降幅度比对照组更明显。

图6 两组患者治疗后GGT比较森林图

2.8 ALT、AST、TBil、TBA的Meta分析 对具有ALT、AST、TBil、TBA数据的研究进行数据采集，Meta检验结果表明，中药联合UDCA组患者血清ALT、AST、TBil、TBA水平下降比单用UDCA组患者更明显。通过敏感性分析剔除相关文献后异质性均下降，但结论未改变，见表2。

表2 纳入文献中患者4项指标在治疗后的Meta及敏感性分析比较

2.9 复发率的Meta分析 根据疗效评价标准对复发率的定义，有4项[11,12,14,15]研究记录了复发人数，其中1项[15]为无效数据研究，对其余3项进行Meta检验各研究间同质性良好(I2=0%，P=0.71)，治疗组复发率低于对照组，但差异无明显统计学意义[OR=0.56，95%CI(0.14,2.23)，P=0.41]见图7，结果显示中药联合UDCA的治疗组患者复发率与单用UDCA组无差异。但由于样本量太少，该结论不可靠。

图7 两组患者复发率比较森林图

2.10 发表偏倚分析 纳入的6项研究样本量60～80，为小样本研究，漏斗图的形状无法完全显示见图8，因此无法评判纳入研究的发表偏倚。

图8 偏倚分析漏斗图

3 讨论

Meta分析结果显示，中药联合UDCA疗法在24周内对改善患者临床症状以及肝细胞坏死、胆汁淤积等生化指标等方面，比单用UDCA疗法更有效，这与大多数临床研究结果基本一致，尤其是在改善患者症状方面。就病情反复方面，结果显示治疗组与对照组之间无差异。目前关于中医药治疗PBC的研究疗效指标判定大部分为一些近期指标，观察死亡率相关研究很少，纳入研究中仅2项[12,14]有随访记录，且观察时间有限，最长随访时间为3年，随访资料结果中可以发现减药量与停药可导致复发，提示中西医联合用药治疗PBC患者仍需要长期维持治疗，但目前仍没有明确的疗程，还需要建立长期系统随访来明确疗程和评估远期疗效。在评估部分效应指标时，纳入的研究之间存在中、高度的异质性，表明研究之间存在不小的差异性。但通过敏感性分析剔除引起异质性相关研究再进行合并效应值后95%可信区间缩小，结论未发生改变，使Meta分析具有更好的稳健性。从风险偏倚结果可发现纳入的RCT在分配隐藏、施盲、盲法评价等研究设计原则上有明显的不足，并且样本量普遍偏小，因此方法学上的异质性是导致研究异质性的可能来源之一。

祖国医学没有PBC病名、病因及发病机制，但根据病程及临床症状表现可归入“黄疸”胁痛”“鼓胀”“虚劳”等范畴。病因主要与先天不足和后天失养有关；病位主要涉及肝、脾、肾；病性多虚实夹杂。中医药可发挥其辨证论治、整体观念、综合调理的优势，从而起到良好的治疗效果。但方药因人而异导致临床变异性较大，研究达不到国际循证医学评价标准，加上试验设计方案不够规范，样本量偏低，缺乏真正的随机对照双盲试验等，均导致无法进行大规模的系统评价。本研究只能作为评价中药对治疗PBC疗效的线索及参考，日后必须加强高质量的临床试验研究加以验证。