抗NMDA受体脑炎的临床特点和脑电图表现

马美刚 吴原

摘要：抗N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体脑炎是自身免疫性脑炎的一种，其临床表现复杂多样，主要为精神行为异常、癫痫发作、肌张力障碍和意识障碍等，易被误诊为精神分裂症和病毒性脑炎。脑电图是评估脑功能的良好指标，抗NMDA受体脑炎的脑电图表现具有一定的特异性，因此了解抗NMDA受体脑炎脑电图的特点对于疾病诊断及评估预后具有重要意义。本文就抗NMDA受体脑炎的临床表现及脑电图特点进行综述，以期为抗NMDA受体脑炎的脑电图诊断提供参考。

关键词：抗NMDA受体;脑炎;脑电图

Abstract：Anti-NMDA receptor encephalitis is a type of autoimmune encephalitis. Its clinical manifestations are complex and diverse， mainly for mental behavior abnormalities， seizures， dystonia and consciousness disorders， etc， which are easily misdiagnosed as schizophrenia and virus encephalitis. EEG is a good indicator for evaluating brain function. The EEG performance of anti-NMDA receptor encephalitis has certain specificity， so understanding the characteristics of anti-NMDA receptor encephalitis EEG is of great significance for disease diagnosis and prognosis evaluation. This article reviews the clinical manifestations and EEG characteristics of anti-NMDA receptor encephalitis in order to provide a reference for the diagnosis of anti-NMDA receptor encephalitis.

Key words：Anti-NMDA receptor;Encephalitis;Electroencephalogram

N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体是包含谷氨酸和甘氨酸结合位点的离子通道，在中枢神经系统的突触传递和突触可塑性调节中起重要作用。抗NMDA受体脑炎是自身免疫性脑炎里最常见的类型，约占自身免疫脑炎患者的80%，全部脑炎患者的4%[1]。抗NMDA受体脑炎于2007年由Dalmau J等[2]首次报道，该病临床表现复杂，主要变现为精神行为异常、癫痫发作、肌张力障碍和意识障碍等。目前抗NMDA受体脑炎的主要辅助检查为头颅MRI和脑脊液常规、血和脑脊液抗体检测和脑电图检查。因头颅MRI和脑脊液常规可无异常改变，抗体检测耗时长、费用贵，基层难以普及，常常导致延误诊断。脑电图是评价脑功能的最敏感指标[3]，且安全、方便、无创、价格相对低廉，目前已经列为抗NMDA受体脑炎的必要客观检查[4]。因此，了解抗NMDA受体脑炎脑电图特点对于该疾病的诊断具有重要意义[5-7]。本文就抗NMDA受体脑炎的临床表现、脑电图表现作一综述。

1临床表现

抗NMDA受体脑炎临床表现较为复杂，主要为精神异常、痫性发作、意识障碍、中枢性通氣不足、运动障碍以及自主神经功能紊乱等，易与病毒性脑炎、精神病和椎体外系疾病相混淆。抗NMDA受体脑炎以18岁以下人群多见，男女比例为1∶3[8]，有40%～50%患者伴有肿瘤，其中大部分为成熟性卵巢畸胎瘤，少数为纵隔畸胎瘤、睾丸畸胎瘤[9]。12岁以下儿童主要以癫痫发作和运动障碍起病，12岁以上儿童及成人以行为异常起病多见[10]。不同的病程阶段临床表现也有所不同，有学者将抗NMDA受体脑炎病程分为5个阶段[11]：前驱症状期、精神症状期/癫痫发作期、无反应期、不随意运动期、逐渐恢复期，但各阶段无严格界限，有时有重叠。①前驱期症状不典型，多数患者有前驱症状，如发热、头痛、咳嗽、乏力等类似病毒感染症状;②精神症状期/癫痫发作期可出现包括焦虑、激惹、怪异行为、妄想或偏执、幻视或幻听等精神症状，多数患者发病3周内出现痫性发作，以全身强直阵挛发作最常见;③无反应期患者激惹与无动症状交替出现，对刺激反应减弱言语减少，此阶段可出现中枢性通气不足、运动障碍以及自主神经功能紊乱;④不随意运动期患者出现多种形式的运动障碍，最常见表现为口面不自主运动;⑤逐渐恢复期大多数患者康复，少部分患者遗留残疾或死亡。抗NMDAR受体脑炎主要的辅助检查包括血清学和脑脊液学检查、头颅影像学检查、神经电生理检查及其他检查。通常脑脊液中抗NMDA受体抗体阳性率为100%，而血清中抗体阳性率仅为85%[12]，但抗NMDA受体抗体阳性不等同于抗NMDA受体脑炎，应综合分析，防止误诊[13，14]。头颅MRI检查发现约33%～50%患者头颅核磁T2序列出现信号增强，异常信号可见于海马、小脑、大脑皮层、额叶和岛叶区域、基底节区、脑干甚至脊髓等部位[15]。相对于抗体检查和MRI检查耗时较久、费用较贵，脑电图便捷、安全、费用低，能及时检测大脑神经细胞电活动，有助于抗NMDA受体脑炎的诊断。

2脑电图表现

目前脑电图的检查种类包括常规脑电图、视频脑电图（VEEG）、持续脑电图监测（CEEG）和定量脑电图（QEEG）等。不同的检查有不同的优缺点，常规检查脑电图一般时间较短（20～30 min）有利于快速筛查，但不利于发现潜在和隐匿的病变，部分病例在疾病的早期显示脑正常脑电图[16]。根据抗NMDA受体脑炎不同发展阶段[11]，其脑电图表现也各有差异，对疾病的判断及预后具有重要意义[17]。Tan YL等[18]推荐抗NMDA受体脑炎的抗癫痫治疗中进行VEEG检查，因抗NMDA受体脑炎病程发展中有癫痫发作和不自主运动，而VEEG可以有效鉴别发作的电-临床关系。Jiang N等[19]使用QEEG检测26例抗NMDA受体脑炎患者的脑功能，结果发现病情早期患者顶叶的aEEG带宽有助于判断预后。以下就抗NMDA受体脑炎脑电图的敏感性、特异性改变、脑波成分的改变和痫样放电的表现进行总结。

2.1敏感性改变  所谓敏感性，就是指其在诊断疾病的时候不漏诊（假阴性）的机会有多大（小）。脑电图是通过脑电图描记仪将大脑神经细胞自身微弱的生物电信号放大100～200万倍记录成为一种曲线图而辅助诊断疾病，是评价脑功能的最敏感指标[3]。Schmit SE等[20]研究报道，90%的抗NMDA受体脑炎患者脑电图有异常。Gable MS等[11]研究报道，抗NMDA受体脑炎的发生率超过了Ⅰ型单纯疱疹病毒、带状疱疹病毒脑炎的4倍。抗NMDA受体脑炎确诊病例中，脑电图异常的敏感性高达90%，而脑脊液异常及核磁共振异常分别为79%及33%～46%[20]。异常脑电图常常表现为广泛性（90%）或局灶性（30%）慢波活动[21]，有时可见痫样放电（24%～60%）[22]。杨华等[23]对90例抗NMDA受体脑炎的儿童患者行脑电图检查，结果显示84例（94.4%）有脑电图异常，34例有癫痫样放电（38.2%），1例有极度δ刷状波（EBD），且所有患者脑脊液抗NMDAR抗体均阳性。马美刚等[5]对12例患者的入院和出院的脑电图进行比较，结果表明入院时脑电图异常率为100%，出院时异常率91.6%。但也有研究报道[24]，7%～14%的确诊的抗NMDA受体脑炎患者显示为正常脑电图，可能当时检测时患者处于疾病的早期。总之，脑电图在判断抗NMDA受体脑炎的阳性率较高，是抗NMDA受体脑炎的敏感指标，早期应用脑电图检查有助于了解患者的脑功能，利于疾病的诊断。

2.2特异性改变  特异性是指该指标在诊断某疾病时，不误诊（假阳性）的机会有多大（小）。检查的特异性改变常常有助于进行疾病的鉴别及诊断，以期避免误诊。文献报道[25-27]，极度δ刷状波（extreme delta brush，EBD）和β：δ波比值（BDR）可能是抗NMDA脑炎的可能特异性发现。Schmit SE等[20]对23例抗NMDA受体脑炎患者进行长程EEG监测，结果发现其中7例（30.4%）有着特征性的脑电模式，并首次命名为“极度δ刷状波”。目前认为EBD是成人抗NMDA受体脑炎特征性脑电图表现之一，且与病情严重程度有关。研究发现[28]，约1/3抗NMDAR脑炎患者出现δ刷状波，且此类患者住院时间更长，预后更差，因此δ刷状波高度提示抗NMDR脑炎的严重程度。李华等[29]对12例抗NMDA受体脑炎儿童进行研究，其中25%（3/12）的抗NMDA受体脑炎患儿中发现脑电图EDB现象，与成人30%发生率接近。

δ刷又称为δ-β复合波，是早产儿不成熟的重要标志，其波形特征为0.3～1.0 Hz，50～250 μV的δ波上，复合10～20 Hz快波活动，中央、枕区和颞区多见，前头部相对少见[9]。由于这种相似δ刷状脑电模式在早产儿中也能看到，也被成为“β-δ复合波”[20]。EDB多广泛分布于全脑导联，呈对称性、同步放电，且不随睡眠-觉醒周期改变，也不随刺激及诱发改变[30]。有研究发现[5]，12例抗NMDA受体脑炎患者入院时有7例出现δ刷（58.33%），且多出现在危重患者;出院时仅有4例患者仍有δ刷，且疗效欠佳（33.33%），提示δ刷是较特异的特征，且能有效评估预后、判断疗效。金雪红等[31]研究发现，4例抗NMDA受体脑炎患者中2例存在典型δ刷状波（50%），但出现δ刷状波的患者并非病情最重的，提示δ刷状波与病情严重性不一定相关。目前多数研究将EBD描述为抗NMDA受体脑炎特异脑电图表现，但EDB的确切敏感性、特异性和预后效用尚不清楚[20]。Foff EP等[32]研究发现，BDR在抗NMDA受体脑炎中的比值高于其他脑炎病例，可将BDR作为抗NMDA受体脑炎的可能特异性指标，由于大部分患者伴有癫痫发作，癫痫发作时常常应用氯硝西泮、地西泮等药物，因此需注意排除药物性快波的影响。

此外，20～30 Hz β活动重叠在节律性4～7 Hz的θ活动上，将其称之为“极度β刷”（extreme beta brush，EBB），有研究发现[21]，EBB在抗NMDA受体脑炎阳性率为54%，可能是抗NMDA受体脑炎的特异性新指标。也有研究对EDB有不同的结果，认为EDB不具有特异性，而且结果是可变的[33]。总之，大多数文献认为EBD是特异性指标，但其发生率可能因病例数和阅图者的脑电图水平而各异。因抗NMDA受体脑炎的特异性不算高，与其他自身免疫性脑炎、病毒性脑炎及引起大脑皮层功能改变的其他神经系统疾病容易混淆，孤立分析脑电图容易得出错误的结果，脑电图结果供临床参考，需要临床医师综合临床病史、影像学、抗体化验结果等资料综合分析判断。

2.3脑波成分变化  脑电图的脑波成分包括δ、θ、α、β、γ波，当大脑皮层神经元功能改变时常常显示脑波成分的变化。同其他脑炎一样，脑实质细胞受损害后，神经细胞新陈代谢的速度和强度出现改变，进行减慢神经传导速度，产生一系列改变，一般的改变为早期α波减慢，波幅降低，随着病程进展逐渐出现慢波（δ、θ波）。马美刚等[5]对12例抗NMDA受体脑炎患者入院时脑电图进行分析，结果显示有11例出现弥漫性慢波异常，δ刷波幅可以对称或明显不对称，且以额颞部导联明显，这可能与该病常侵犯海马回，扣带回与额叶眶面等边缘系统有关。Schmit SE等[20]研究中所有病例都出现了广泛性减慢，35%～71%病例发病高峰期和精神症状期多见慢波增多，部位以额叶和颞叶多见，全面性阵发性节律性δ节律（GRDA）可见于至少半数以上病例，且在25%～50%的病例中发现过度或弥散的β活性，但不排除镇静药物影响。Jeannin MS等[34]對24例抗NMDA受体脑炎进行3种EEG模式检测，结果显示过量的β活动（EBA）占71%，EDB占58%，GRDA占50%，病程中首先出现EBA，然后是由EDB和GRDA，GRDA的存在与伴随的异常运动密切相关。总之，抗NMDA受体的脑电图的慢波和快波变化随着病情、病程变化，可能与该病的独特发病机制有关，脑电图的动态观察有助于更好地了解患者脑功能变化。

2.4癇样放电表现  临床上将棘波、尖波、棘慢复合波，尖慢复合波、多棘慢复合波、多棘波、高度失律统称为痫性样波或痫性样放电。抗NMDA受体脑炎的临床表现有癫痫发作和不自主运动，两者常常混淆，如何鉴别常常需要脑电图的辅助判断。多个文献报道[5，20，35]，抗NMDA脑炎患者的癫痫样活动16%～63%被脑电图捕获。一般癫痫发生率在疾病高峰期最高，局灶性癫痫发作的发生率约30%[36]。Huang Q等[6]和Huang Q等[7]报道的儿童和成人患者之间痫样放电的发生率相同。Schmit SE等[20]研究表明，广泛性与单侧/局灶性癫痫发作的发生率相似。Miao A等[37]报道除了棘波、尖波，δ节律也可能是发作期脑电图表现，且颞区正弦α活动见于抗NMDA受体脑炎的发作。表明脑电图检查是协助判断抗NMDA脑炎癫痫发作和临床下放电的良好检查方法。

3总结

抗NMDA受体脑炎的临床表现复杂多变，脑电图已被推荐为抗NMDA受体脑炎必要的客观检测，有助于诊断和预后。脑电图的敏感性高，慢波增多是其常见改变，也可见痫样放电。EBD和BRD被认为是特异性特征，EBD可能有助于判断病情和预后。病程中建议采用VEEG和CEEG对患者进行脑功能动态评估。脑电图廉价、便捷、安全、敏感性高，值得进一步在抗NMDA受体脑炎的诊治中推广应用。

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收稿日期：2020-03-08;修回日期：2020-04-12

編辑/杜帆