卒中相关睡眠障碍发病机制研究进展

王莉　徐波　颜丙春

[摘要] 脑卒中是全球致残和死亡的主要原因。我国是脑卒中负担最重的国家之一，死亡率远超北美。睡眠障碍是脑卒中后常见并发症之一，据报道其发病率为76%～82%。卒中和睡眠互为因果，睡眠障碍（包括睡眠障碍性呼吸异常、运动障碍及睡眠异常）与并存的脑血管疾病密切相关，严重影响脑卒中后患者神经功能恢复及生活质量，甚至诱发或加重卒中的风险因素，导致卒中复发。对睡眠障碍的治疗不仅可以改善睡眠相关症状，也可促进卒中的恢复，增加神经细胞之间的联系，降低未来复发的风险。识别和解决睡眠障碍应是原发性和继发性卒中预防的一部分。因此，探究卒中相关睡眠障碍的发病机制，能更好地针对其机制制订相应预防和治疗措施。本文就卒中相关睡眠障碍的发病机制进行综述。

[关键词] 脑卒中;睡眠障碍;发病机制;进展;综述

[中图分类号] R743          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-7210（2020）06（c）-0045-04

[Abstract] Stroke is the leading cause of disability and death in the world. China is one of the countries with the largest burden of stroke， and the mortality rate is far higher than that in north America. Sleep disorders are one of the common complications after stroke， and the incidence are 76%-82%. Stroke and sleep are cause and effect since sleep disorders （including sleep-disordered breathing， dyskinesias， and sleep disorders） are closely related to co-morbid cerebrovascular diseases， which may seriously affect the recovery of neurological function and quality of life in patients after stroke， even induce or aggravate the risk factors of stroke leading to recurrence. The treatment of sleep disorders can not only improve sleep-related symptoms， but also promote the recovery of stroke， increase the connection between nerve cells， and reduce the risk of future relapses. Identifying and resolving sleep disorders should be part of primary and secondary stroke prevention. Therefore， investigating the pathogenesis of stroke-related sleep disorders can better develop corresponding prevention and treatment measures according their mechanisms. This article reviews the pathogenesis of stroke-related sleep disorders.

[Key words] Stroke; Sleep disorders; Pathogenesis; Progress; Review

卒中相關睡眠障碍指在卒中后首次出现或卒中前已有的睡眠障碍在卒中后持续存在或加重，并达到睡眠障碍诊断标准的一组临床综合征。包括两种类型：卒中后睡眠障碍和卒中伴随睡眠障碍（即既往睡眠障碍在卒中后持续存在或加重）[1]。卒中相关睡眠障碍的类型包括失眠、日间思睡、睡眠呼吸障碍（SDB）、阻塞性睡眠呼吸暂停、中枢性睡眠呼吸暂停或混合性睡眠呼吸暂停、快速眼动睡眠期行为障碍（RBD）、不宁腿综合征（RLS）等，卒中后睡眠障碍不仅直接影响神经功能恢复，降低卒中患者生存质量，影响认知功能，同时睡眠障碍本身也会增加脑卒中发生率和复发率。

1 卒中相关睡眠障碍发病机制

1.1 卒中后失眠

失眠是脑卒中患者常见的精神症状，诊断标准为至少存在以下四种症状之一：入睡困难、持续睡眠困难、早醒和非恢复性睡眠。其发病率为20%～56%，发病率随中风时间延长有所下降，急性期发病率较高，与卒中类型相关性不大，老年人、妇女发病率相对较高，失眠同时会降低脑血管反应性，增加首次卒中患者的死亡率[2]。卒中后失眠的机制尚未明确阐明，可能是多种因素作用的结果。卒中部位在右侧半球以及丘脑或脑干内失眠发生率增加，包括桥脑被盖和丘脑，在旁正中丘脑内中风的患者也可能由于丘脑反射系统的介入而无法产生睡眠纺锤波而导致失眠[3]。褪黑素、γ-氨基丁酸是调节睡眠的重要物质，其夜间浓度降低与卒中后失眠有关。高脂血症、生活能力评分（mRS评分）、环境因素（如睡眠时光线或噪音）、共患疾病（抑郁、焦虑、睡眠呼吸障碍、疼痛或身体损伤）、药物副作用等也参与卒中后失眠的发生发展[4-5]。卒中后失眠可增加焦虑、影响注意力集中和记忆功能，对患者心理生理造成极大损害，影响卒中愈后。

1.2 卒中后嗜睡

嗜睡症是卒中后常见的并发症，表现为白天过度嗜睡、白天小睡增多或夜间睡眠时间延长。研究发现[6]，在卒中后的第1天，4%～18%患者出现嗜睡症，恢复期发病率为14%，慢性阶段[（21±18）个月]发病率为27%。嗜睡可发生在皮质下（尾状体、壳核）、桥脑上部、内侧髓质和皮质卒中等影响网状激活系统（ARAS）的区域。丘脑核腹侧群参与觉醒和化学感受，丘脑连接通过直接作用于皮层区的阈值来调节内、外刺激，或通过提升ARAS调节觉醒能力。有研究显示[7-8]，丘脑卒中患者较易出现嗜睡及总睡眠时间延长，可长达20 h，同时伴有认知、记忆、注意力缺陷。Sacchetti等[7]报道了1例脑出血后严重嗜睡患者，嗜睡（Epworth）评分为23分，通过磁共振成像系统发现两侧丘脑下腹ARAS均未重建，而下背侧ARAS重建良好，提示卒中后嗜睡的关键损伤部位在丘脑下腹。丘脑卒中伴发嗜睡的患者血浆白细胞介素（IL）-17水平较正常人高，提示丘脑卒中的嗜睡还可能与炎症激活相关[9]。

1.3 卒中后RLS

RLS是一种常见的睡眠相关运动障碍疾病，表现为睡觉时活动下肢的渴望并伴随下肢异样感觉，活动后症状缓解。该疾病表现出一定的昼夜节律，常在休息或夜间睡眠时加重。脑铁储备减少、多巴胺系统功能异常、外周微血管变化等，都与RLS的病理生理机制有关，而RLS导致的睡眠质量下降、扰乱交感和副交感神经系统平衡，亦增加心脑血管病发生风险。脑卒中后RLS患病率为2.31%～15.00%，女性发病率较高，可能与性激素水平有关。脑卒中相关的RLS主要发生在皮层下结构如基底节、放射冠、桥脑、外侧丘脑和内囊的病变中。其机制可能与多巴胺能神经在皮层下、基底区分布丰富有关。在54例皮质病变中，只有1例出现RLS[10-11]。Tuo等[10]通过对244例急性腔隙性脑梗死患者的调查研究发现，急性腔梗后合并RLS发生概率为5.33%，部位集中在在桥脑、半卵圆中心和基底节区。与特发性RLS比较，症状表现为单侧，更易累及手臂。皮层下梗死可能破坏了患者脑内多巴胺能神经，从而促发或加重RLS症状。脑干中也有丰富的多巴胺能神经、铁元素分布，提示脑干梗死也与RLS的发病有关[12]。Ruppert等[13]利用同位素显像发现纹状体多巴胺能增强可能参与卒中后RLS的发病。动脉粥样硬化、血清低铁蛋白水平也与卒中后RLS的发生相关[14]。卒中合并RLS患者白天嗜睡程度抑郁程度和中重度抑郁的发生率均明显增加，影响卒中后康复速度[15]。

1.4 卒中后SDB

卒中后SDB包括阻塞性呼吸睡眠暂停（OSA）、中枢性睡眠呼吸暂停、睡眠相关低通气。睡眠相关低氧血症和周期性呼吸，其总发生率为50%～71%，最常见的表现为OSA，患病率为43%～70%，而在一般人群中为4%～24%[3，16]。脑损伤、长期卧位、肺或胸部功能恶化以及脑卒中后的相关并发症对卒中后SDB的发生有负面影响，年龄、体重指数（BMI）、高血压和打鼾也参与其中[17]。主要发病机制如下：

1.4.1 损伤部位  呼吸控制中枢在脑干，延髓含有中枢化学感受器，延髓还接受来自脑桥内呼吸中枢的输入，支配咽部肌肉，在维持上呼吸道通畅和调节膈肌活动方面发挥重要作用。SDB非解剖学因素如低呼吸唤醒阈值，对不同二氧化碳（CO2）水平的异常化学反射反应，以及主要的上气道扩张肌-颏舌肌的低活性均与脑干控制有关。Lee等[18]首次报道了1例脑干损害导致严重的周期性呼吸患者。一项病例对照研究显示[19]，脑干卒中与SDB严重程度存在联系，尤其是周期性呼吸严重程度增加。还没有研究发现脑干病变是否与呼吸唤醒阈值的变化有关。鉴于较低的唤醒阈值有助于不稳定的呼吸控制，降低进入慢波睡眠的可能性，而较高的唤醒阈值则可能加剧动脉低氧血症。因此，确定脑干脑卒中是否改变了呼吸唤醒阈值是很重要的。

1.4.2 神经解剖因素  体位性OSA是急性期卒中的突出特点，可能与仰卧位时舌咽部软组织下垂有关。相关研究显示[20-21]，脑干病变和咽皮层损伤会导致吞咽困难。但Turkington等[22]研究得出BMI（23.6 kg/m2）和颈部周长（38.3 cm）是急性卒中24 h后上气道阻塞发生的最佳独立预测因素，而不是咽部功能障碍或吞咽障碍。Brown等[23]研究显示，脑卒中合并SDB患者腭后距离较非SDB小，即气道开口的大小。重要的是，吞咽困难在SDB和非SDB脑卒中患者之间没有差异。值得注意的是，Martinez-Garcia等[24]结果显示，脑干卒中患者出现吞咽困难的概率较大，且OSA事件的发生率明显高于无吞咽障碍的脑卒中患者。此外，脑卒中合并吞咽困难的患者在恢复过程中，呼吸暂停低通气指数特别是OSA减少更多。

1.4.3 损伤面积  Ahn等[25]证实，与单个区域发生的中风比较，双侧半球卒中导致的SDB严重程度显著增高。相反，Brown等[26]将脑干与皮质卒中进行比较，结果显示病变大小与SDB的严重程度无关。Siccoli等[27]发现，最严重的SDB发生在前循环卒中，这意味着病变大小对SDB的严重程度有重要影响。

卒中后SDB显著增加卒中后的死亡率和发病率，与卒中后不良的功能结局、抑郁情绪、认知功能障碍、日常生活能力下降以及精神和行为症状有关[28-29]，目前公认的首选治疗方法是持续气道正压通气，但卒中患者依从性较差，基于其发病机制。一些新治疗器具，如仰卧位回避枕、下颌前伸夹板（MAS）已经投入临床使用，疗效可观。

1.5 卒中后昼夜节律失调性睡眠-觉醒障碍（CRSWD）

CRSWD是由于昼夜时间维持与诱导系统变化或内源性昼夜节律与外部环境不同步引起的一类睡眠障碍。下丘脑视上核是生物节律调控的关键所在，同时受一些微弱的刺激信号如光照的影响。褪黑素是一种由松果体分泌的激素，调节生理性睡眠和觉醒，受视交叉核、下丘脑室旁核和脊髓中外侧核脑区调控，已经在动物实验中被证实其通过清除氧自由基、抗氧化对局灶性和弥漫性脑缺血有神经保护作用[30]。分泌呈昼夜节律性，夜间是分泌高峰，褪黑素含量测定是目前昼夜节律研究最常用的方法。一项逻辑回归分析显示[4]，夜间褪黑素减少与的缺血性脑卒中的发生、卒中严重程度（NIHSS）評分和出院时功能结局（MRS）有关。卒中后褪黑素节律受损，呈现夜间振幅降低或相位延迟或提前的趋势。但这种减少与其调控脑区局灶病变可能没有直接关系，是否存在其他调控褪黑素的特定脑区区域还是作为弥漫性神经血管损伤的一部分而受到干扰机制尚未明确[31]。由于大多数研究夜间褪黑激素取样发生在光控制的环境中，从而限制了光照对松果体分泌内源性褪黑素的混杂影响，因此不能确定改变的昼夜功能是由于卒中的直接影响，还是由于环境光照射的改变而继之，仍需进一步研究。

1.6 卒中后RBD

RBD是快速眼動睡眠期出现的以肌张力障碍，并伴有与梦境相关的言语或复杂行为特征的发作性疾病。RBD常见于特发性疾病或神经退行性疾病如帕金森病、路易体痴呆和多系统萎缩，患病率高达76%～81%。然而自发者较少，发病率不到1%[32]。RBD是脑卒中的危险因素，除去年龄、性别、高血压和吸烟等其他人口统计学变量，患RBD的成年人患脑卒中的可能性为正常人的1.5倍[33]，机制可能是睡眠分裂导致交感神经兴奋、导致心率变异性和血压波动的变化，激发卒中发作相关的心血管事件。与卒中后RBD相关的研究较少，Tang等[34]前瞻性研究显示，卒中后RBD发生率为10.9%，脑干卒中发病率最高，机制可能与脑干病变导致的快速眼动睡眠期肌肉失弛缓、脑桥谷氨酸能神经元和延髓γ-氨基丁酸能神经元的变性有关。

2 结语

卒中后睡眠障碍与年龄、高血压、糖尿病、心脏病、卒中病程、日常生活能力、神经功能缺损程度亦存在相关性。因此，对卒中后睡眠障碍的管理是多学科、多方位的管理，涉及医学、护理等多个层面，对其发病机制的研究有助于对高危患者早识别、早干预、早治疗。同时，为新治疗理念和治疗方案提供理论依据，以期最大限度促进患者康复，并改善患者预后。

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（收稿日期：2020-01-20  本文編辑：王晓晔）