高尿酸血症对老年2型糖尿病患者胰岛素抵抗和尿蛋白水平的影响

刘颖丽 邵国喜

(1长春医学高等专科学校，吉林 长春 130031；2吉林大学第二医院)

根据国际糖尿病联盟的调查研究数据，全世界目前有约3.8亿糖尿病患者，患病率达到8.3%；到2035年，全球患者人数将超过6亿〔1〕。糖尿病患者中有85%以上为2型糖尿病(T2DM)患者，中国是世界上T2DM患者最多的国家，中国每天会出现约3 000例新确诊的T2DM病例〔2〕。老年T2DM具有发病率高、病程长、血糖控制难度高、并发症多的特点，特别是糖尿病肾病(DN)、心血管并发症、周围神经病变、糖尿病视网膜病变(DR)等并发症是老年糖尿病致残、致死的主要原因。针对老年T2DM患者的治疗是一项艰巨的临床管理课题，这些患者通常有着多样化的需求，在制定治疗方案时需要充分考虑个体化差异〔3〕。胰岛素抵抗是导致T2DM发病和进展的核心机制之一，也是导致T2DM患者出现其他代谢障碍、最终发生慢性并发症的始动环节〔4〕。尿酸(UA)是嘌呤代谢的终产物，正常人体中UA的产生和排泄处于平衡状态，当生理或病理原因导致UA在体内堆积时，可形成高UA血症(HUA)。UA是体内的主要抗氧化剂，能够发挥清除氧自由基的作用，但在特殊作用下其抗氧化性可发生逆转，从而引起血管内皮细胞氧化损害和炎症反应〔5〕。近年来的研究已提示了HUA与慢性肾脏疾病、心脑血管疾病、代谢性疾病、恶性肿瘤等多种疾病的发生和发展相关〔6〕，而在肥胖型T2DM患者中合并HUA的比例也较高，HUA可能与糖耐量异常、胰岛素抵抗和糖尿病并发症的发生有关，但结果仍存在一定的分歧，本研究针对HUA对老年T2DM患者胰岛素抵抗和尿蛋白(PRO)水平的影响进行分析。

1 资料与方法

1.1临床资料 2017年10月至2018年10月在吉林大学第二医院内分泌科就诊的238例老年T2DM患者根据是否合并HUA分为 HUA组(95例)和非HUA组(143例)，两组年龄、性别构成、病程差异均无统计学意义(P>0.05)，HUA组体重指数(BMI)显著高于非HUA组(P<0.05)。见表1。

表1 两组基本资料比较

1.2纳入标准 T2DM的诊断标准参考中华医学会糖尿病学分会制订的《中国2型糖尿病防治指南》〔7〕。患者均具有多尿、多食、体重下降等典型糖尿病症状，空腹血糖(FPG)≥7.0 mmol/L或口服葡萄糖耐量试验(OGTT)2 h血糖≥11.1 mmol/L。HUA诊断标准参考中国医师协会肾脏内科医师分会制订的《中国肾脏疾病高尿酸血症诊治的实践指南(2017版)》〔8〕，正常嘌呤饮食状态下非同日2次空腹血UA(BUA)水平升高(男性>420 μmol/L，女性>360 μmol/L)即可诊断为HUA。均知情同意。

1.3排除标准 入组前2 w内有高嘌呤饮食患者；入组2个月内有应用利尿剂、阿司匹林、吡嗪酰胺等可能影响UA代谢药物史患者；合并泌尿系统结石及有血尿病史患者；合并白血病、恶性肿瘤、甲状腺疾病、代谢性酸中毒、肝肾功能不全患者。

1.4观察指标 采集两组空腹外周静脉血样本和24 h尿样本，采用C501型全自动血液生化仪(瑞士罗氏公司生产)检测FPG、空腹胰岛素(FINS)、糖化血红蛋白(HbA1c)、三酰甘油(TG)、总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、血肌酐(Scr)、血尿素氮(BUN)、BUA水平，同时应用稳态模型对胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)、HOMA-β进行计算，其中，HOMA-IR=FPG×FINS/22.5，HOMA-β=20×FINS/(FPG-3.5)(%)；采用ichemWELOCITY型全自动尿液分析仪(美国Beckman Coulter公司)对PRO、尿微量白蛋白(ALB)水平进行检测。

1.5统计分析 采用SPSS23.0 统计软件，服从正态分布的计量资料采用独立样本t检验，计数资料采用χ2检验或Fisher确切概率法分析，正态分布计量资料的相关性分析采用直线相关分析。

2 结 果

2.1两组血液、尿液和血压指标的比较 HUA组BUA、TG、FINS、PRO、ALB水平均显著高于非HUA组，HDL-C水平显著低于非HUA组(P<0.001)，两组其他血液、尿液和血压指标的差异均无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 两组血液、尿液和血压指标的比较

2.2两组胰岛素抵抗指标的比较 HUA组HOMA-IR、HOMA-β水平均显著高于非HUA组(P<0.001)。见表3。

2.3老年T2DM患者BUA水平与其他指标的相关性 BUA水平与ALB、FINS水平、HOMA-IR、HOMA-β呈正相关关系(r=0.553、0.524、0.772、0.615，均P<0.001)；与TG、HDL-C、PRO不相关(r=0.038，P=0.306；r=-0.061，P=0.411；r=0.075，P=0.108)。

表3 两组胰岛素抵抗指标的比较

3 讨 论

本研究提示了老年T2DM患者中HUA患病率较高，而且合并HUA的老年T2DM患者存在着更加显著的肥胖、血脂代谢异常和肾损害，这提示了HUA可能是促进老年T2DM患者病情进展的危险因素，并可能反映早期糖尿病肾损害的风险。DN是糖尿病的主要慢性并发症和导致患者死亡的重要原因之一，在我国T2DM患者中DN的患病率超过了30%，而T2DM患者的老年化使老年DN患病率进一步增加〔9〕。BUA水平与T2DM患者DN发生具有独立相关关系，合并HUA的患者发生蛋白尿及肾功能减退的风险更高，在低嘌呤饮食控制的同时对于合并HUA的T2DM患者进行降UA干预，能够有效稳定各项临床指标、减少对肾脏的损害〔10～12〕，这与本研究结论基本一致。同时，相关研究还报道了HUA与DR、T2DM患者的动脉硬化、非酒精性脂肪性肝病的肝纤维化进展等也具有相关性〔13～15〕，其机制可能包括了影响肿瘤坏死因子、促黑素细胞刺激素、色素上皮衍生因子水平、调控转化生长因子(TGF)-β1/Smads和核因子E2相关因子2-抗氧化反应元件(Nrf2-ARE)信号通路、还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化酶、血管平滑肌细胞等〔16〕。但也有的研究提出了不同的观点，在T2DM患者，DN、DR及周围血管病变等慢性并发症的发生率不会随着UA水平升高而显著升高，虽然监测和控制BUA水平应作为一项针对T2DM的必要治疗手段，但UA在提高T2DM慢性并发症发生风险中的作用还需要进一步的研究〔17〕。

本研究提示了老年T2DM患者BUA水平与其胰岛素抵抗程度具有相关性，这可能是促进T2DM发病和病情进展的重要机制。相关研究结果显示，肥胖患者BUA水平和HUA发生率随着BMI的增加而升高，而HUA与胰岛素抵抗和炎症因子表达异常具有密切的相关性〔18〕。HUA患者的BUA水平与HOMA-IR呈正相关，与胰岛素敏感指数呈负相关，高BUA水平可诱发糖耐量异常，可能与糖尿病前期患者的胰岛功能异常相关，可用于评估糖尿病前期患者进展为T2DM的潜在危险性〔19，20〕。基于人群的调查研究数据也显示，HUA史是T2DM发病的独立危险因素，T2DM的发生部分归因于HUA史〔21〕。然而，也有一些研究得出了差异性的结论，比如，有的研究者发现，BUA对于糖尿病的促进作用具有性别差异，男性人群的低BUA水平和女性人群的高BUA水平与糖尿病发病有关〔22〕；研究显示，虽然HUA患者血清BUA水平与胰岛素抵抗相关，但与胰岛β细胞分泌功能无相关性〔23〕；研究证实，BUA水平升高可能由于同型半胱氨酸血症等其他因素协同参与了胰岛素抵抗的发生〔24〕。因此，关于HUA对胰岛素抵抗的影响程度需要进一步评价。HUA可能通过诱导炎症反应、调节过氧化物酶体增殖物激活受体-γ-磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶-雷帕霉素靶蛋白(PPAR-γ-Pck1-mTOR)信号通路、抑制胰岛素受体底物(IRS)-1/蛋白激酶B(Akt)信号通路和葡萄糖转运蛋白(GluT)4蛋白表达等机制参与胰岛素抵抗的发生〔25～27〕，但确切的作用机制还需要更加深入的研究。