1 944张肠外营养处方用药合理性分析

李樱媚，李进超，赖宝龙，王黎青#

(1.中山大学附属第七医院药学部，广东 深圳 518107； 2.广东医科大学药学院，广东 东莞 523808)

自20世纪60年代以来，营养支持治疗已经发展成为临床上重要的治疗手段之一。临床营养支持治疗包括肠内营养(enteral nutrition，EN)和肠外营养(parenteral nutrition，PN)2大途径，其中，PN是通过静脉途径提供营养物质的一种方式。目前，推荐将机体所需的碳水化合物、氨基酸、脂肪乳、维生素、微量元素、电解质和水等7大营养要素按比例在严格无菌的环境下按要求配制于3 L营养袋中，然后将其经外周静脉或中心静脉输入机体参与血循环，称为全营养混合液(total nutrient admixture，TNA)。由于TNA成分复杂，潜在配伍禁忌和药物相互作用多，患者个体化需求差异大，因此，处方的合理性及配制程序的规范性至关重要，是保证其稳定、安全和有效的重要前提[1]。现阶段，我国医疗机构内的TNA大多由静脉用药调配中心(pharmacy intravenous admixture service，PIVAS)药师审核和配制，但中山大学附属第七医院(以下简称“我院”)处于开业运营初期，PIVAS尚在建设中，因此，本研究通过对PN处方进行合理性分析，初步了解我院PN整体使用情况，为下一步优化PIVAS审方规则和实施药学干预提供数据支持和参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源

通过医院信息系统，调取2018年5月至2019年9月我院成人PN处方，共1 944张。

1.2 方法

依据《临床药物治疗学·营养支持治疗》[2]、中华医学会肠外肠内营养学分会《规范肠外营养液配制》[3]、广东省药学会《肠外营养临床药学共识(第二版)》[4]及相关药品说明书等，确立审核项目和标准，见表1。在Excel表格中设定我院PN药品的基本信息并录入计算公式，按照PN处方输入葡萄糖、脂肪乳、氨基酸和电解质等信息，即可自动计算出各项目数值，并对各类型不合理处方进行统计分析。

表1 PN处方审核项目与标准Tab 1 Review items and standards of PN prescriptions

2 结果

2.1 PN处方科室分布

1 944张PN处方共涉及18个科室，其中，消化一科、肿瘤科、重症医学科、普通外科和消化二科处方数排序居前5位，其次为胸外科、妇产科、泌尿外科和血液内科，其余9个科室的处方数构成比合计<3%，见表2。总体而言，PN处方科室分布情况与文献报道相似[5]。

表2 PN处方科室分布Tab 2 Distribution of clinical departments of PN prescriptions

2.2 PN处方不合理情况

1 944张处方中，合理处方1 063张，处方合理率为54.68%。不合理处方881张，主要涉及糖脂比不合理、热氮比不合理、氨基酸浓度不合理以及药理营养素使用不合理等，见表3。

表3 PN处方不合理类型分布Tab 3 Distribution of irrational types of PN prescriptions

3 讨论

3.1 TNA稳定性指标

3.1.1 葡萄糖浓度：葡萄糖注射液的pH为3.2～6.5，酸性溶液会降低脂肪乳的Zeta电位；同时，高浓度葡萄糖溶液属于高渗液，可使脂肪颗粒间空隙消失，产生凝聚，上述2个因素均可对TNA组方中脂肪乳的稳定性产生不利的影响[6]。因此，推荐TNA中葡萄糖的终浓度为3.3%～23%，有利于保持TNA体系的稳定性[4]。19张不合理处方的葡萄糖浓度均<3.3%，原因在于葡萄糖用量过低，最低仅12.5 g。通常建议全肠外营养提供的葡萄糖应可满足机体内一些仅能依赖葡萄糖氧化供能的器官的需求，如大脑(100～120 g/d)、血红细胞、免疫细胞和肾髓质等[7]。

3.1.2 氨基酸浓度：氨基酸为两性分子，具有缓冲作用，在TNA体系中可对脂肪乳产生一定的保护作用，推荐TNA中氨基酸的终浓度需≥2.5%[4]。本研究中发现，313张处方的氨基酸浓度<2.5%，占抽查总处方数的16.10%，表明氨基酸用量总体偏低，分析可能存在2个原因。(1)国内商品化复方氨基酸注射液各品种的氨基酸浓度范围为3%～15%，相比于葡萄糖注射液最高浓度50%、脂肪乳注射液最高浓度30%，氨基酸浓度较低[8]；而成年患者每日蛋白质需求量为0.8～2.0 g/kg[2]，特别对于心、肺和肾功能较差需要限制液体入量的患者，氨基酸的摄入往往受到限制。(2)目前，我院药品目录尚不完善，缺乏部分疾病适用型氨基酸，如肾病适用型氨基酸9AA、18AA-N，肝病适用型氨基酸3AA、17AA-H，创伤适用型氨基酸15-HBC等[8]。当上述患者需要使用PN时，只能谨慎给予补充远少于机体需求量的平衡型氨基酸，导致氨基酸用量偏低。

3.1.3 阳离子浓度：TNA中的阳离子可中和脂肪颗粒上磷脂的负电荷，降低乳剂微粒之间的斥力，使之发生会聚融合，导致“破乳”的发生，从而影响脂肪乳剂的稳定性。阳离子价位越高，对脂肪乳剂的“破乳”作用越强。目前，推荐TNA中一价阳离子(Na+、K+之和)浓度应控制在<150 mmol/L，二价阳离子(Ca2+、Mg2+之和)浓度控制在<10 mmol/L；同时，未经稀释的电解质浓溶液不可以直接加入脂肪乳中[3]。分析18张阳离子浓度超标的处方，发现存在2个问题。(1)电解质用量过大，主要为电解质缺乏的患者，这种情况建议单独补充；(2)TNA液量偏低(<1 000 ml)，主要为需要限制液体入量的患者，建议根据液量调整电解质补充。

3.1.4 添加其他药物：TNA成分复杂，一般不推荐加入PN成分之外的任何药品，以免生成沉淀或破坏稳定性[3]。美国肠外肠内营养学会建议加入TNA的非营养性药物需满足2个条件，即添加药物与最终TNA物理化学相容并可稳定配伍，添加药物达到预期临床治疗作用[9]；同时，稳定性数据不可进行外推[10]。28张其他药物添加不合理处方中，添加的药品包括维生素C注射液、注射用磷酸肌酸钠和碳酸氢钠注射液。(1)加入维生素C的处方占大多数，可能出于节省患者费用的考虑，因其价格比商品化复合维生素制剂低。不合理之处是维生素C稳定性较差，随着PN输注时间的延长其有效含量明显降低，而维生素C还可与TNA中的Ca2+生成草酸钙沉淀[11]。(2)加入磷酸肌酸钠，可能是考虑补充磷，因我院开业初期药品目录中无磷制剂。但成人每日磷的需求为15～30 mmol，而1 g注射用磷酸肌酸钠仅含有3 mmol磷，使用磷酸肌酸钠补磷不合理[4]。(3)碳酸氢钠注射液可与Ca2+形成碳酸钙沉淀，其添加不合理。

3.2 TNA有效性指标

3.2.1 糖脂比：PN中最合理的能量来源应是由葡萄糖和脂肪所组成的“双能源系统”提供，使营养物质的代谢更安全有效，并减少代谢并发症的发生。在非蛋白热量(non-protein calories，NPC)中，通常葡萄糖供能占60%～70%，而脂肪乳供能占30%～40%，某些特殊情况如恶性肿瘤恶病质患者，可适当提高脂肪乳供能至50%，但任何情况下脂肪乳供能都不应>60%[2]。因此，建议糖脂比控制在4∶6～7∶3。457张糖脂比不合理处方中，447张(占97.81%)糖脂比<4∶6，提示大部分处方脂肪乳剂用量过大。例如，处方开具50%葡萄糖注射液100 ml、中/长链脂肪乳注射液(C6-24)500 ml、复方氨基酸注射液(20AA)500 ml、葡萄糖氯化钠注射液500 ml、10%氯化钾注射液40 ml、10%氯化钠注射液40 ml、25%硫酸镁注射液10 ml、多种微量元素注射液(Ⅱ)10 ml、注射用脂溶性维生素(Ⅱ)/水溶性维生素组合1瓶，其中葡萄糖75 g，提供能量255 kcal；脂肪乳100 g，提供能量1 000 kcal；糖脂比为1∶4。该处方中脂肪乳剂用量过大，超出机体的廓清能力，容易造成高脂血症、酮症酸中毒等[12]。

3.2.2 热氮比：TNA采用糖脂“双能源系统”，在提供充足NPC的同时，还可避免氨基酸用于供能而造成浪费，使其能更好地用于合成蛋白质，维持机体氮平衡。一般推荐将NPC与氮量的比值控制在100∶1～200∶1[2]；<100∶1提示热量不足，部分氨基酸将作为供能物质；>200∶1提示NPC过高或氮量不足，容易造成高血糖、高脂血症等代谢并发症[12]。881张不合理处方中，热氮比不合理处方有449张(占50.96%)，其中<100∶1的处方有262张，>200∶1的处方有187张，这与上述氨基酸浓度偏低及糖脂比不合理的结果较为一致。例如，处方开具50%葡萄糖注射液300 ml、10%葡萄糖注射液1 000 ml、中/长链脂肪乳注射液(C6-24)250 ml、复方氨基酸注射液(18AA-Ⅱ)250 ml、10%氯化钾注射液50 ml、门冬氨酸钾镁注射液10 ml、多种微量元素注射液(Ⅱ)10 ml、注射用脂溶性维生素(Ⅱ)/水溶性维生素组合1瓶、重组人胰岛素注射液40 U，计算得出NPC为1 350 kcal，氮量为3.4 g，热氮比接近400∶1，按照成人0.15～0.2 g/(kg·d)的氮需求，考虑氨基酸用量不足。

3.2.3 药理营养素：药理营养素是指一类具有协调机体炎症反应、维持机体适度免疫应答、保护肠黏膜屏障功能完整以及减少细菌移位等作用的营养物质，如谷氨酰胺、ω-3多不饱和脂肪酸、精氨酸及膳食纤维等[13]。其中，前两者是PN处方中最常添加的成分。谷氨酰胺是一种条件必需氨基酸，具有维持肠道屏障结构及功能、防止和减少肌肉分解以及强化免疫系统等作用。由于谷氨酰胺的水溶性差，溶液稳定性差且在加热灭菌的条件下可生成有毒的焦谷氨酸和氨，故临床上常用的是丙氨酰谷氨酰胺二肽的形式[2]。根据药品说明书，PN中丙氨酰谷氨酰胺推荐剂量为0.3～0.4 g/(kg·d)，且不得超过全部氨基酸供给量的20%。153张药理营养素使用不合理处方中，148张(占96.73%)丙氨酰谷氨酰胺用量超过总氨基酸用量的20%。(1)总氨基酸用量偏低，这也可从上述分析讨论得出；(2)绝大部分处方中丙氨酰谷氨酰胺用量为20 g，对部分患者而言剂量可能偏大，建议根据患者体重和总氨基酸摄入调整剂量。ω-3多不饱和脂肪酸是人体自身无法合成的、必须从食物中摄取的2种必需脂肪酸之一，主要来源于深海鱼油，具有抑制炎症、增强免疫功能和降低感染风险等作用[14]。药品说明书推荐PN中ω-3鱼油脂肪乳用量为0.1～0.2 g/(kg·d)，占脂肪总摄入量的10%～20%。5张不合理处方中，ω-3鱼油脂肪乳占比均>20%。

以上回顾性分析结果显示，我院PN处方不合理现象比较突出，特别是对于糖脂比、热氮比的把握不够准确。分析存在以下原因：(1)我院于2018年5月开业，运营初期人员结构尚不完善，其中初级及以下职称医师占比接近70%，人员培训和经验存在不足，导致处方开具不合理；(2)PIVAS业务在2019年3月才开展，药师人手不足，未对不合理处方进行有效干预。为进一步规范我院PN临床应用，切实保障患者用药安全有效，可以从以下2个方面着手：(1)借鉴国内外成功经验，探索成立我院营养支持团队，由医师、营养师、药师和护士等多学科成员组成，负责全院营养支持治疗相关工作的统筹规范、质量控制、教育培训及科学研究等，完善医院PN药品目录，加强全院培训，从源头上减少不合理处方的出现[5]。(2)药师应不断提高药学专业水平，并充分发挥专业技能，加强PN处方审核和干预，开展药学服务。①营养专科临床药师积极参与临床实践，结合患者具体情况，评估其营养风险及需求，协助医师制订个体化PN方案，并监护方案实施过程中可能出现的并发症，及时评估和反馈营养支持治疗的效果[15]；②PIVAS药师借助信息化手段，进一步优化审方规则，对全院的PN处方进行实时审核，并对不合理医嘱进行及时干预和沟通，重点把握与TNA体系稳定性相关的指标，包括必要营养物质是否缺失、电解质浓度是否超标以及是否存在配伍禁忌等情况。期望通过营养支持团队通力合作，不断促进医院营养支持治疗的规范化和个体化应用。