盐酸氨溴索治疗分泌性中耳炎效果的系统评价

唐振香，张梦宇

(威海市立医院药剂科，山东 威海 264200)

分泌性中耳炎是耳鼻咽喉科常见的中耳非化脓性炎症性疾病，主要特征为鼓室内积液以及听力降低，并伴有耳鸣、耳痛及耳闷胀等感觉，大大降低了患者的生活质量[1]。根据患病时间长短，分泌性中耳炎可分为急性和慢性(3～6个月及以上)，急性患者若不能有效控制可变为慢性疾病，更甚者能引起中耳黏连、听力损失[2]。该病的主要病因与咽鼓管功能障碍、感染和免疫反应等有关，临床上多以抗菌、鼓膜穿刺抽液和改善咽鼓管通气功能等方法为主[3]。盐酸氨溴索是临床上常用的祛痰药，耐受性好、毒性小，适用于排痰困难或痰液分泌异常的呼吸道疾病。盐酸氨溴索可断裂粘多糖蛋白纤维，降低痰液黏稠度；促进肺泡细胞产生表面活性剂，促进支气管黏膜纤毛运动和气管腺体分泌[4]。此外，研究结果表明，盐酸氨溴索还具有抗炎、抗氧化和黏膜保护等作用[5]。盐酸氨溴索治疗分泌性中耳炎在临床上属于超说明书用药，在用药安全性、有效性、给药途径和用药剂量等方面缺乏全面系统性评价。本研究旨在对国内外相关文献进行系统评价，探讨盐酸氨溴索用于分泌性中耳炎的效果，为临床超说明书用药提供循证依据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型：随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)，具有完整的研究过程描述和数据资料、明确的疗效判定标准。

1.1.2 研究对象：符合中耳炎诊断标准[6]。

1.1.3 干预措施：对照组患者采用糖皮质激素、抗菌药物、呋麻滴鼻液及鼓膜穿刺取液等常规治疗；研究组患者在常规治疗基础上加用盐酸氨溴索治疗。

1.1.4 结局指标：(1)总有效率。痊愈，临床症状消失，听力提高幅度>20 dB，骨气导差≤10 dB，鼓室导抗图呈A型；有效，临床症状明显减轻，气导听力提高>10 dB，骨气导差>10 dB，鼓室曲线图呈C型或A型；无效，中耳炎症状、听力改善情况均未得到有效改善。总有效率=(痊愈病例数+有效病例数)/总病例数×100%。(2)治疗前后鼓室压变化情况。(3)不良反应发生情况。

1.1.5 排除标准：重复发表的文献，会议论文、综述及案例分析等文献；非RCT研究，对照组、研究组干预措施设计不合理的文献；不能获取完整的文献及数据资料；具有明显鼻窦炎、鼓室粘连硬化、鼻中隔偏曲或腺样体肥大者，有听力损伤史、代谢性疾病等患者。

1.2 文献检索策略

检索Pubmed、Cochrane Central、EMBase、中国学术期刊全文数据库、中国生物医学文献数据库、维普中文期刊全文数据库和万方数据库，收集从建库至2019年11月公开发表的盐酸氨溴索治疗分泌性中耳炎的临床RCT。中文主题词为“盐酸氨溴索”“分泌性中耳炎”；英文主题词为“ambroxol hydrochloride”“secretory otitis media”。

1.3 资料提取

由2名研究员严格独立完成文献筛选与资料提取工作，随后交叉复审；意见出现分歧时，则经商讨或经第3方审核裁决。提取的文献资料包括文献的第一作者、发表年份、样本量、总有效病例数、研究设计方案、治疗疗程及结局指标等。

1.4 方法学质量评价

采用Jadad评分量表和Cochrane系统评价员手册5.1.0[7]中偏倚风险评估工具对文献进行方法学质量评价。

(1)Jadad量表包括随机序列产生、随机化隐藏和盲法，文献评分总分1～3分为低质量，4～7分为高质量。(2)偏倚风险评估包括7个方面，即随机序列生成(选择偏倚)、分配隐藏(选择偏倚)、所有研究参与者和人员采用盲法(执行偏倚)、结果评估的盲法(观察偏倚)、不完整的结果数据(失访偏倚)、选择性报告(报告偏倚)以及其他偏倚，分为“低风险”“未知风险”和“高风险”3个等级。

1.5 统计学方法

采用Review Manager 5.3应用软件进行荟萃分析(Meta分析)。利用Q统计量检验及I2检验进行异质性检验，P>0.1、I2<50%，各研究间无异质性，选用固定效应模式进行分析；P<0.1、I2≥50%，各研究间有异质性，进行亚组和敏感性分析，采取随机效应模式对数据分析进行集成，分析排除差异来源。计数变量用95%置信区间(95%CI)和比值比(OR)表示。OR=1，无差异；OR<1，研究组发生的少；OR>1，研究组发生的多。当收录文献数≥10篇时，绘制倒漏斗图， 评估是否存在发表偏倚。

2 结果

2.1 文献检索结果与纳入文献的基本特征

初步检索得到105篇文献，经剔除16篇重复文献，剔除58篇Meta分析、综述及无效文献，剔除2篇干预措施不合理文献后，最终纳入29篇文献[8-36]。纳入的29篇文献均为中文文献，均为RCT；涉及2 452例患者(2 536耳)，其中对照组1 180例，研究组1 272例；疗程及疗效评估时间多为4周，最长12周，有7篇文献进行了2个月至5年的随访。纳入文献的基本特征见表1。

2.2 纳入文献的方法学质量评价

Jadad评分量表评估结果显示，1分的文献共2篇，2分的文献共22篇，3分的文献共6篇，见表1。纳入文献的偏倚风险评估结果见图1—2。

图1 纳入文献的偏倚风险图Fig 1 Risk of bias of the included literature

图2 纳入文献的偏倚风险总图Fig 2 Summary of risk of bias of the included literature

表1 纳入文献的基本特征Tab 1 Basic characteristics of the included literature

2.3 Meta分析结果

2.3.1 总有效率：29篇文献[8-36]均报告了总有效病例数，各研究间无异质性(P=1，I2=0%)，采用固定效应模式进行Meta分析。结果显示，研究组患者的总有效率明显高于对照组，差异有统计学意义(OR=4.09，95%CI=3.19-5.23，Z=11.14，P<0.000 01)，见图3。

图3 两组患者总有效率比较的Meta分析森林图Fig 3 Meta analysis of comparison of total effective rate between two groups

2.3.2 剂量分析：对19篇文献[8，11，13-18，20，22-23，25，27-31，34-35]进行剂量的亚组分析，其中，盐酸氨溴索1次15 mg，1周1次亚组共8篇文献[8，11，20，22，25，28-29，34]；盐酸氨溴索1次30 mg，1周1次亚组共11篇文献[13-18，23，27，30-31，35]。两个亚组各研究间均为低异质性(P15 mg=0.99，I2=0%；P30 mg=0.95，I2=0%)，故采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，15 mg剂量组(OR=5.35，95%CI=3.23-8.87，Z=6.51，P<0.00001)的疗效比30 mg剂量组(OR=3.76，95%CI=2.56-5.50，Z=6.79，P<0.00001)的更好，见图4—5。

图4 研究组15 mg剂量亚组与对照组患者有效率比较的Meta分析森林图Fig 4 Meta analysis of comparison of total effective rate between the 15 mg dose group and the control group

图5 研究组30 mg剂量亚组与对照组患者有效率比较的Meta分析森林图Fig 5 Meta analysis of comparison of total effective rate between the 30 mg dose group and the control group

2.3.3 治疗前后鼓室压变化：9篇文献[9，14，16，18，23，26-27，31，35]报告了治疗前后鼓室压变化情况，各研究间有统计学异质性(P=0.02，I2=55%)，故采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，研究组患者治疗前后鼓室压变化值明显高于对照组，差异有统计学意义(MD=18.06，95%CI=15.30-20.82，Z=12.84，P<0.000 01)，见图6。

图6 两组患者鼓室压变化值比较的Meta分析森林图Fig 6 Meta analysis of comparison of tympanic pressure between two groups

2.3.4 发表偏倚评估：针对总有效率绘制倒漏斗图，结果显示，29项研究的样本量普遍较大，多集中于三角形的顶部；而左下角出现部分缺失，推测存在发表偏倚，有阴性结果尚未发表，见图7。

图7 临床总有效率的倒漏斗图Fig 7 Funnel plot of total effective rate

2.3.5 不良反应：3篇文献[14，33，36]提及不良反应。韩喜新[33]的研究结果表明，研究组患者不良反应发生率(0%)明显低于对照组(16%)，差异具有统计学意义(P<0.05)。吴湘萍[14]的研究中提及研究组患者的不良反应主要为头晕头痛、恶心呕吐、耳漏和感染等，其不良反应发生率与对照组比较，差异无统计学意义(P>0.05)。龙瑞清等[36]的研究中报告患者有鼓膜穿孔、瘢痕钙化和严重耳鸣等治疗后并发症，分析可能与穿刺给药时操作不当有关。

3 讨论

盐酸氨溴索为动力型祛痰药，常应用于呼吸道系统疾病，其在治疗分泌性中耳炎方面属于超说明书用药。临床上超说明书用药十分普遍，但据统计，有73%的情况缺乏科学的循证证据支持[37]。因此，超说明书用药的安全性、有效性是临床医师关注的重点。

在分泌性中耳炎的治疗方面，盐酸氨溴索可通过调整黏膜纤毛系统中黏液毯凝胶层与染胶层的比例，增强纤毛的运输能力，排出积液[38]。此外，盐酸氨溴索还有促使中耳及咽鼓管黏膜分泌表面活性剂的作用[22]。研究结果证实，在结构、功能方面与肺内表面活性剂较为相似的咽鼓管表面活性剂能有效降低气-液界面表面张力，促进咽鼓管开放[2]。

本研究主要从异质性检测、有效性、剂量、治疗前后鼓室压变化、偏倚和不良反应6个方面进行系统评价。结果显示，联合应用盐酸氨溴索治疗分泌性中耳炎较传统手段更为有效，能显著提高鼓室压，具有较轻微的不良反应，安全性较好。因临床上在用药剂量方面缺乏统计与研究，故本研究探讨了1周1次，1次15 mg与1次30 mg给药剂量效果间的差异。初步判断，盐酸氨溴索15 mg的临床效果优于30 mg，但仍需大量数据支持。另外，本研究纳入的29篇文献的Jadad量表评分较低，缺乏盲法，大多数未描述随机产生与隐藏方式；同时，缺失大量国外专家学者对盐酸氨溴索治疗分泌性中耳炎的研究报告，以致存在一定程度的偏倚。这就要求临床在研究时更加关注方法学的严谨性，设计出多中心、大样本、盲法的RCT。

综上所述，在分泌性中耳炎的治疗中，联合应用盐酸氨溴索的效果优于传统疗法，值得临床推广使用。