FTO在利拉鲁肽改善糖尿病肥胖大鼠内脏脂肪中的作用

肖珊 杨烨 刘玥彤 马瑞 朱筠（通讯作者）

（1新疆医科大学第一附属医院内分泌科 新疆 乌鲁木齐 830054）

（2新疆医科大学第二附属医院老年病科 新疆 乌鲁木齐 830063）

（3深圳市宝安区人民医院内分泌科 广东 深圳 518101）

2型糖尿病（T2DM）和肥胖已经成为全球性的公共卫生问题。多项证据表明[1]，肥胖相关（FTO）基因的多态性与肥胖及T2DM密切相关。利拉鲁肽是胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RAs），研究显示[2]，长期联合应用利拉鲁肽治疗T2DM可显著降低超重及腹型肥胖T2DM患者的体重。因此，本研究利用高脂高糖饮食及链脲佐菌素(STZ)诱导的糖尿病肥胖大鼠模型，探索FTO在利拉鲁肽对糖尿病肥胖大鼠内脏脂肪组织中的调节作用。

1.材料和方法

1.1 研究材料

清洁级（SPF级）雄性SD大鼠由新疆医科大学动物中心实验室提供。STZ购自Sigma公司，利拉鲁肽注射液购自丹麦诺和诺德公司，RNA提取试剂盒、cDNA试剂盒、RT-PCR试剂盒均购自德国QIAGEN公司，FTO抗体购自美国Abcam公司。酶标分析仪（Thermo，美国），RT-PCR仪CFX96(BIORAD，美国)。

1.2 研究方法

应用高脂高糖饮食、STZ诱导制备糖尿病模型大鼠。将20只糖尿病模型大鼠随机分成利拉鲁肽组和对照组（每组均10只），分别给予利拉鲁肽（0.6mg/kg/d）或生理盐水每日两次皮下注射，持续给予高脂高糖饲料喂养，12周后禁食过夜，称重，分离内脏脂肪组织标本，并称其重量。取各组大鼠内脏脂肪组织，根据试剂盒提取总RNA，逆转录为相应的cDNA，进行RT-PCR。

1.3 统计学处理

实验数据SPSS25.0统计软件进行处理，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2.结果

2.1 对照组、利拉鲁肽组体重及内脏脂肪的水平

与对照组相比，利拉鲁肽组大鼠体重、内脏脂肪的重量明显降低（P＜0.05），见表1。

表1 各组体重及内脏脂肪重量

2.2 对照组、利拉鲁肽组内脏脂肪中FTO mRNA水平

与对照组相比，利拉鲁肽组大鼠内脏脂肪FTO mRNA的水平明显降低（P＜0.05），见表2。

表2 内脏脂肪中FTO mRNA 表达

3.讨论

本研究运用糖尿病肥胖大鼠模型，并在此模型基础上观察内脏脂肪组织中FTO表达水平的变化，探索利拉鲁肽对糖尿病肥胖大鼠内脏脂肪组织中FTO表达的影响。多项研究显示[3-4]，FTO rs8050136位点的A等位基因与胰岛素抵抗及炎症因子显著相关，同样，FTO rs9939609位点的多态性也与高血脂、肥胖及靶组织受体介导的胰岛素代谢改变显著相关。

有研究证实[5]，利拉鲁肽在改善血糖的同时可降低载脂蛋白Ⅲ的表达，调节高血糖患者甘油三酯的水平，减少动脉粥样硬化残余脂蛋白颗粒。肥胖患者中，利拉鲁肽可通过恢复其内皮功能，降低心血管事件的发生风险。此次研究结果显示，糖尿病肥胖大鼠经利拉鲁肽治疗后，与对照组相比，体重及内脏脂肪的重量明显降低（P＜0.05），利拉鲁肽组大鼠内脏脂肪FTO mRNA水平明显降低（P＜0.05）。提示，利拉鲁肽可能通过下调FTO的表达水平，改善2型糖尿病的腹型肥胖。但利拉鲁肽通过何种途径调节FTO表达，以改善2型糖尿病内脏脂肪蓄积的具体调节机制尚未明确，仍是需要研究的方向。

综上所述，利拉鲁肽改善糖尿病腹型肥胖的过程可能下调FTO的表达水平来实现，为2型糖尿病及腹型肥胖的防治提供新的理论依据。