咪达唑仑联合右美托咪定对颈动脉内膜剥脱术后患者神经功能的影响

项海飞　林仙菊　陈斌　曹东航

[摘要] 目的 探讨咪达唑仑联合右美托咪定对颈动脉内膜剥脱术后神经功能影响。 方法 选择2016年3月～2019年2月于台州医院行颈动脉内膜剥脱术治疗的106例颈动脉狭窄患者作为观察对象，按随机数表法分成观察组和对照组，每组53例。对照组患者在术中实施常规麻醉，观察组患者给予咪达唑仑联合右美托咪定进行麻醉干预。对比两组患者颈动脉内膜剥脱术后神经功能、认知功能以及炎症反应。 结果 观察组患者术后24 h血清BDNF、TGF-β1、5-HT、IGF-1、DA表达均高于对照组，但血清NSE表达低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）;观察组患者术后1 d、3 d、7 d认知功能MMSE评分高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）;观察组患者术后24 h的血清炎症因子IL-6、IL-13、TNF-α表达低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。 结论 颈动脉内膜剥脱术中应用咪达唑仑联合右美托咪定能有效保护患者脑神经，抑制机体炎症反应，减少术后认知功能障碍发生，降低脑组织损伤。

[关键词] 咪达唑仑;右美托咪定;颈动脉内膜剥脱术;炎症反应;神经功能

[中图分类号] R614          [文献标识码] B          [文章编号] 1673-9701（2020）14-0117-04

[Abstract] Objective To investigate the effect of midazolam combined with dexmedetomidine on nerve function after carotid endarterectomy. Methods 106 patients with carotid stenosis treated by carotid endarterectomy in Taizhou Hospital between March 2016 and February 2019 were selected as the subjects. They were divided into observation group and control group using random number table method， with 53 cases in each group. The control group was provided with routine anesthesia while the patients in the observation group were given midazolam combined with dexmedetomidine for anesthesia intervention. The neurologic function， cognitive function and inflammatory response were compared between the two groups. Results The expression of serum BDNF， TGF-β1， 5-HT， IGF-1 and DA at 24 h after the operation in the observation group was higher than those in the control group， but the expression of serum NSE in the observation group was lower than that in the control group， and the differences were statistically significant（P<0.05）. The MMSE score of cognitive function at 1 d， 3 d and 7 d after the operation in the observation group were higher than those in the control group， and the differences were statistically significant（P<0.05）. The expression of serum inflammatory factors IL-6， IL-13， TNF-α at 24 h after the operation in the observation group were lower than those in the control group， the differences were statistically significant（P<0.05）. Conclusion Midazolam combined with dexmedetomidine in carotid endarterectomy can effectively protect the brain nerves， inhibit the inflammatory reaction， reduce the occurrence of cognitive dysfunction and brain tissue damage.

[Key words] Midazolam; Dexmedetomidine; Carotid endarterectomy; Inflammatory response; Nerve function

頸动脉狭窄作为危害人类健康的主要疾病，近年来，随着人们的作息习惯、生活方式和饮食结构转变，颈动脉狭窄的发生率显著增高，可诱发脑卒中等脑血管疾病[1]。目前，临床治疗颈动脉狭窄多以颈动脉内膜剥脱术为主，能缓解颈动脉狭窄程度，预防脑卒中发生，但因术中需对颈动脉实施短暂性夹闭、开放，可诱发缺血再灌注损伤，大量释放炎性细胞因子，出现炎症反应、认知功能障碍等严重并发症，影响预后[2-3]。咪达唑仑作为麻醉诱导常用药物，存在苯二氮■类药物的药理活性，能发挥催眠、抗焦虑、镇静、肌肉松弛等作用，且长时间用药体内无蓄积，安全性高[4]。右美托咪定为α2肾上腺素能受体激动剂，存在高度选择性和特异性，能缓解缺血再灌注损伤，发挥抗交感、镇静、减少手术应激反应、保护中枢神经系统及镇痛等效果，改善认知功能[5-6]。基于此，本研究观察咪达唑仑联合右美托咪定对颈动脉内膜剥脱术后神经功能的影响，现报道如下。

1 資料与方法

1.1 一般资料

选择2016年3月～2019年2月于本院行颈动脉内膜剥脱术治疗的106例颈动脉狭窄患者作为观察对象，按随机数表法分成观察组和对照组，每组53例。观察组中，男30例，女23例，年龄28～75岁，平均（56.32±7.14）岁;体重54～85 kg，平均（61.73±8.19）kg;ASA分级：Ⅱ级31例，Ⅲ级22例。对照组中，男28例，女25例，年龄29～77岁，平均（56.81±6.74）岁;体重53～84 kg，平均（61.58±8.07）kg;ASA分级：Ⅱ级33例，Ⅲ级20例。纳入标准：通过临床检查判定是颈动脉狭窄，需行颈动脉内膜剥脱术治疗者;医学伦理委员会审批本研究;患者和其家属均知情，签署相应同意书。排除标准：妊娠期、哺乳期女性;伴急性/慢性炎症、脑梗死既往史及心瓣膜病史者;伴听力障碍和视觉功能异常者;伴心功能障碍、肝肾功能减退者;伴药物过敏史、易过敏体质和药物成瘾者。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2 方法

两组患者于术前接受8 h禁饮和禁食管理，术前均未用药;入室后准确开放静脉通道，对患者的血压、脑电双频指数、心电图、心率及动脉血气实施常规监测，并于局麻、B超条件下行对侧颈内静脉穿刺并置管，同时逆行送到颈静脉球部，利于采集颈内静脉血样。对照组患者则给予等量的生理盐水实施静脉输注。观察组患者于麻醉诱导前15 min内静脉输注负荷量右美托咪定（辰欣药业股份有限公司，国药准字H2013 0027）1.0 μg/（kg·min），持续输注10 min，后开展气管插管，再给予患者右美托咪定静脉输注到术毕前0.5 h，控制输注速率为0.5 μg/（kg·min）。麻醉诱导：给予两组患者静脉注射咪达唑仑（江苏恩华药业股份有限公司，国药准字H10980026），注射剂量：0.05～0.10 mg/kg;芬太尼（宜昌人福药业有限责任公司，国药准字H2003 0198）（2 μg/kg）、依托咪酯（江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H32022379）（0.2～0.3 mg/kg）、罗库溴铵（浙江华海药业股份有限公司，国药准字H20183264）（1.0 mg/kg），并给予患者气管插管机械通气治疗，设定潮气量是8～10 mL/kg，控制通气频率为11～13次/min，设定呼吸比是2：1。麻醉维持：给予两组患者静脉输注丙泊酚（爱施健制药有限公司），剂量：3.0～6.0 mg/（kg·h）和瑞芬太尼（宜昌人福药业有限责任公司，国药准字H20030197），剂量：0.1～0.3 μg/（kg·min）进行麻醉维持到手术结束，可依据患者需要间断静脉注射罗库溴铵（0.1 mg/kg），预防患者体动。注意术中维持患者脑电双频指数为40～60。

1.3 观察指标

观察两组患者术后神经功能、认知功能、炎症反应。两组患者均于术后24 h采集5 mL颈内静脉球部血液，行3000 r/min离心处理10 min，提取血清，放于-70℃冷冻环境下冻存，待测。①神经功能：通过酶联免疫吸附法测定血清神经功能指标，包括人脑源性神经营养因子（BDNF）、转化生长因子β1（TGF-β1）、人神经特异性烯醇化酶（NSE）、5-羟色胺硫酸肌酐（5-HT）、人胰岛素样生长因子（IGF-1）和盐酸多巴胺（DA）等指标表达，严格按说明书要求实施操作[7]。②认知功能：于术后1 d、3 d、7 d经MMSE量表（简易智能量表）评估患者认知功能，涉及视空间、时间定向力、延迟记忆、即刻记忆、语言、注意力/计算力、地点定向力7项内容，共30项内容，每项内容用0分、1分评估，总分是0～30分，评分越高提示患者认知功能越好[8-9]。③炎症反应：经酶联免疫吸附实验测定血清白介素细胞-6（IL-6）、白介素细胞-13（IL-13）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）表达，依据说明书要求开展实验操作[10]。

1.4 统计学方法

选择SPSS20.0统计学软件进行数据分析，计数资料以[n（%）]表示，采用χ2检验，计量资料以（x±s）表示，采用t检验;P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者术后24 h神经功能比较

观察组患者术后24 h的血清BDNF、TGF-β1、5-HT、IGF-1、DA表达均高于对照组，但血清NSE表达低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。

2.2 两组患者术后认知功能MMSE评分比较

观察组患者术后1 d、3 d、7 d认知功能MMSE评分均高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。

2.3 两组患者诉后24 h血清炎症细胞因子表达比较

观察组患者术后24 h的血清IL-6、IL-13、TNF-α表达均低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表3。

3 讨论

颈动脉内膜剥脱术是临床治疗严重性颈动脉狭窄的常用有效疗法，在改善颈动脉狭窄和降低脑卒中并发中起到重要作用，但由于术中易因颈内动脉阻断和开放、剥脱粥样斑块内膜，产生缺血再灌注损伤，诱发认知功能障碍和炎症反应、神经功能损伤，影响患者预后[11-12]。研究指出，颈动脉内膜剥脱术中给予患者高效、安全的麻醉药物能减少脑氧代谢异常发生，维持脑血流量[13]。咪达唑仑为外科手术常用的麻醉诱导药物，给予患者静脉注射咪达唑仑，能使患者出现短暂性、顺行性记忆缺失，起效快，但作用时间短，用药后能显著缩短患者入睡时间，并延长患者总睡眠时间，无耐药性、反跳和戒断症状，安全性高[14-15]。研究发现，咪达唑仑属于新型苯二氮■类镇静药物，能起到抗焦虑、抗惊厥、镇静催眠及顺行性遗忘等作用，具有半衰期短、水溶性、安全限宽及作用迅速等特点，在区域麻醉镇痛中应用广泛。研究表明，静脉注射或肌肉注射咪达唑仑后，能使患者出现短暂性顺行性记忆缺失，促使患者无法回忆起药物高峰期间出现的事情;患者服药后能使入睡时间缩短，并将总睡眠时间延长，且对快波睡眠无明显影响，患者在次日清醒后，能感到轻松愉快及精力充沛，无戒断症状、耐药性，安全范围广，毒性小，患者肌注、口服均能快速、完全吸收，并分布于全身。

右美托咪定是有效的α2-肾上腺素能受体激动剂，能对α2-肾上腺素能受体产生高度选择性激动作用，发挥抗焦虑、镇静和镇痛效果，缓解手术对脑组织产生的损害[16]。相关研究发现，于颈动脉内膜剥脱术中给予患者右美托咪定麻醉，能使阿片类麻醉药物用药减少，维持机体血流动力学稳定，获取适宜的麻醉深度，且能获取调节免疫、保护神经功能等效果[17]。BDNF、TGF-β1及IGF-1是临床公认和脑促织功能存在直接联系的重要指标，相关研究发现多种神经性疾病患者的脑组织内BDNF、TGF-β1及IGF-1表达减少，但NSE表达呈升高趋势[18];而脑组织NSE于生理状态下水平降低，多局限在脑脊液内，在脑组织产生缺氧损伤时，NSE表达增加，并随血脑屏障功能降低而释放入血，增加循环内NSE表达[19]。单胺类神经递质作为主要神经功能因子，监测其表达能直观反映患者脑功能状况。5-HT和DA为典型单胺类神经递质，若5-HT和DA表达减少可引起脑功能活性降低，于术后导致心理和生理功能失调[20]。本研究结果表明，观察组患者术后24 h的血清BDNF、TGF-β1、5-HT、IGF-1、DA表达均高于对照组，但血清NSE表达低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），提示颈动脉内膜剥脱术中脑组织氧供改变及脑血流波动、应激反应可引起脑功能状态变化，干扰脑组织因子分泌量，导致循环血液内脑功能因子表达出现波动，而应用咪达唑仑联合右美托咪定能保护患者脑组织及神经功能，降低患者术后神经功能障碍发生。本研究表明，观察组患者术后1 d、3 d、7 d认知功能均优于对照组，且术后24 h血清IL-6、IL-13、TNF-α表达均低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），提示颈动脉内膜剥脱术中给予患者咪达唑仑联合右美托咪定麻醉，能缓解手术对患者认知功能造成的损害，减少术后认知功能障碍并发，并能减少血清炎症细胞因子释放，减轻机体炎症反应。IL-6和TNF-α是典型炎性介质，监测血清IL-6和TNF-α表达能对机体炎症反应程度进行反映。而IL-13主要由IL-17细胞产生，于正常组织内呈低表达，但活化T细胞后能大量释放IL-13，产生强烈的致炎性[21]。给予患者咪达唑仑联合右美托咪定能缓解机体全身炎症状态，分析原因是咪达唑仑、右美托咪定能经对神经元NF-kB丝裂原蛋白激酶通路产生的介导炎性通路作用进行抑制，阻断炎性因子合成;并能将单核细胞、巨噬细胞内炎症因子合成阻断，发挥抑制炎症反应作用;同时，能将胆碱能的抗炎通路激活，产生抑制炎症反应效果[22]。

综上所述，颈动脉内膜剥脱术中应用咪达唑仑联合右美托咪定能有效保护患者脑神经，减少炎症细胞因子释放，抑制机体炎症反应，降低术后认知功能障碍并发，预防脑组织受损，值得推广。

[参考文献]

[1] 徐淼，张喜成，陈兆雷，等. 颈动脉内膜剥脱术对颈内动脉重度狭窄患者认知功能的影响[J]. 实用医学杂志，2018，34（8）：1397-1398.

[2] 霍宏志，乾栋梁. 颈动脉狭窄患者颈动脉内膜剥脱术后认知功能的改变[J]. 中国老年学杂志，2016，36（12）：2880-2881.

[3] 陈景艳. 右美托咪定、咪达唑仑对择期手术病人认知功能的影响[J]. 安徽医药，2017，21（6）：1098-1101.

[4] AG Dellovo，LM A Souza，JS de Oliveira，et al. Effects of auriculotherapy and midazolam for anxiety control in patients submitted to third molar extraction[J]. International Journal of Oral and Maxillofacial Surgery，2019，48（5）：669-674.

[5] 孔萃萃，王天龍. 丙泊酚及七氟醚麻醉对行颈动脉内膜剥脱术老年患者术后认知功能及氧化应激状态的影响比较[J]. 北京医学，2017，39（6）：573-577.

[6] 王建伟，李佳，曹利艳，等. 七氟烷复合咪达唑仑麻醉对老年大鼠认知功能的影响及其机制[J]. 中国老年学杂志，2017，37（8）：1864-1866.

[7] Wolfgang Lamm，Bernhard Nagler，Alexander Hermann，et al. Propofol-based sedation does not negatively influence oxygenator running time compared to midazolam in patients with extracorporeal membrane oxygenation[J]. The International Journal of Artificial Organs，2019，42（5）：233-240.

[8] 薛延召，董铁立. 右美托咪定对神经外科手术患者局部脑氧饱和度和术后认知功能的影响[J]. 中国实用神经疾病杂志，2018，21（23）：2617-2622.

[9] 宋文英，郑伟，宋宇龙，等. 右美托咪定对脑缺血再灌注损伤大鼠认知功能及神经功能的保护作用研究[J]. 临床和实验医学杂志，2019，18（1）：18-21.

[10] 邢娜，李平乐，张建文，等. 右美托咪定对脑缺血再灌注损伤大鼠神经的保护作用及机制[J]. 中国老年学杂志，2018，38（12）：3011-3015.

[11] 刘静. 右美托咪定对颈动脉内膜剥脱术患者脑氧代谢、神经功能以及炎症反应的调节作用[J]. 海南医学院学报，2016，22（11）：1097-1100.

[12] 黄国喜，刘训碧，王钢胜，等. 右美托咪定对颅脑损伤手术病人神经功能、脑氧代谢及炎症因子的调节作用[J].蚌埠医学院学报，2018，43（5）：581-584.

[13] 郭庆夺，杨秋影，马美娜，等. 右美托咪定联合舒芬太尼对脑出血患者术后炎性应激反应及神经和认知功能的影响[J]. 河北医药，2019，41（7）：965-970.

[14] Narjes Akhlaghi，Pooya Payandemehr，Mehdi Yaseri，et al. Premedication with midazolam or haloperidol to prevent recovery agitation in adults undergoing procedural sedation with ketamine：A randomized double-blind clinical trial[J]. Annals of Emergency Medicine，2019，73（5）：462-469.

[15] 林宗钦，李达宇，王海燕，等. 右美托咪定用于颅脑损伤患者术后镇静对神经功能、炎症及氧化应激反应的影响[J]. 海南医学院学报，2018，24（9）：918-922.

[16] 徐云娜. 亚低温联合咪达唑仑治疗对重症病毒性脑炎患儿神经功能的影响[J]. 山西医药杂志，2018，47（20）：2449-2451.

[17] 惠康丽，郭章宝，黄书翰，等. 右美托咪定和咪达唑仑对前循环大血管闭塞支架取栓术后早期神经功能改善的影响[J]. 东南国防医药，2019，21（1）：53-56.

[18] 王民，杨永安，王小磊，等. 右美托咪定对颈内动脉剥脱术患者术后认知功能及炎性反应的影响[J]. 安徽医药，2016，20（4）：776-779.

[19] Athena F Zuppa，Daniela J Conrado，Nicole R Zane，et al. Midazolam dose optimization in critically Ill pediatric patients with acute respiratory failure：A population pharmacokinetic-pharmacogenomic study[J]. Critical Care Medicine，2019，47（4）：301-309.

[20] 吕蕾，邵軍进，刘莹，等. 盐酸右美托咪定在颈动脉内膜剥脱术行快通道全麻中的作用研究[J]. 中国初级卫生保健，2017，31（4）：67-69.

[21] 贾新安，司建洛，杨木强，等. 右美托咪定对缺血性脑卒中行颈动脉内膜剥脱术患者脑氧代谢的影响[J]. 河南科技大学学报，2017，35（3）：189-192.

[22] 凡浙录，孙秀俊，王春燕，等. 超声引导颈丛阻滞复合右美托咪定用于颈动脉内膜剥脱术的观察[J]. 中西医结合心脑血管病杂志，2017，15（9）：1145-1147.

（收稿日期：2019-08-30）