侵袭性原发性肝上皮样血管内皮瘤1例报告

张丽媛，吴坤亮，李 君，杜永国

1 海南医学院第二附属医院 热带病科，海口 570311；2 浙江大学医学院附属第一医院传染病诊治国家重点实验室，杭州 310003

上皮样血管内皮瘤(epithelioid hemangioendothelioma，EHE)是一类来源于血管内皮细胞的肿瘤，由Weiss和Enzinger在1982年首先描述[1]，其恶性程度介于血管瘤和血管内皮肉瘤之间，可发生于全身各部位，以软组织居多，亦可发生于肺、骨、大脑、小肠、肾脏等脏器。1984年，Ishak等[2]首次报告了一系列的肝脏上皮样血管内皮瘤(hepatic epithelioid hemangioendothelioma, HEHE)病例。HEHE临床罕见且易误诊，现报道1例病理确诊的HEHE患者资料并做文献回顾。

1 病例资料

患者男性，40岁，因“左侧胸痛11个月余，加重伴腹胀2个月”于2018年10月8日在海南医学院第二附属医院感染科诊治。患者5个月前因左侧胸痛考虑肺结核、结核性胸膜炎在外院住院，行腹部彩超发现肝脏有占位性病变，考虑肝结核，规律抗结核治疗，近2个月因乏力、腹胀至当地医院住院，行腹腔穿刺置管引流术，住院1个月引流血性腹水量约17 000 ml，腹水浆膜积液+生化：蛋白36.10 g/L，红细胞468 800×106/L，白细胞 507×106/L，腺苷脱氨酶5.9 U/L，乳酸脱氢酶214.6 U/L，腹水TB-PCR阴性，多次腹水涂片抗酸杆菌染色均阴性。腹水病理检查未找到异型细胞，当地医院给予利福喷丁+对氨基水杨酸异烟肼+吡嗪酰胺+利奈唑胺+莫西沙星联合抗结核及泼尼松抗炎等对症支持治疗。但患者胸痛、腹胀症状反复，因考虑不排除耐药结核遂转至本院。患者否认肝炎病史，否认吸烟、饮酒史。体格检查：生命体征平稳，营养状态差，全身浅表淋巴结未触及，皮肤巩膜无黄染，无出血点，无肝掌、蜘蛛痣，左肺胸廓塌陷，右肺胸廓正常，左肺肋间隙增宽，右肺肋间隙无增宽、无变窄，两肺叩诊音清，左肺呼吸音低，右肺呼吸音粗，双肺未闻及干湿性啰音。腹部膨隆，腹肌软，无压痛及反跳痛，肝肋下三横指，Murphy征阴性，腹部移动性浊音阳性，双下肢无水肿。实验室检查：抗-HBs阳性，HBV DNA未检测到，甲、丙、戊型肝炎病毒学标志物均阴性；肝功能：Alb 29.0 g/L，ALT 159 U/L，AST 94 U/L，TBil 9.9 μmol/L，DBil 6.9 μmol/L；肾功能、血常规、电解质、凝血功能无异常，AFP、癌胚抗原、CA19-9、CA125等肿瘤学标志物均在正常范围内；结核抗体、多次腹水及痰结核菌涂片、腹水及痰结核菌培养与药敏、结核感染T细胞斑点试验均阴性。胸部平扫CT：考虑左肺继发型肺结核(纤维增殖、渗出)，左肺部分实变不张；左侧胸腔包裹性积液，左侧胸膜黏连、肥厚(图1)。腹部平扫+增强CT：肝脏增大，比例失常，肝内多发高/低密度病灶；腹腔及盆腔积液(图2)。因患者经强有力抗结核治疗后临床疗效不理想，故行超声引导下经皮肝脏结节穿刺活组织检查术，术后病理，肉眼所见：肝脏灰白灰褐穿刺组织5条，长0.5～2.2 cm，直径0.1 cm。光镜所见：黏液样间质可见呈条索样排列的上皮样细胞增生，胞质偏酸，胞质可见空泡，可见大片坏死。免疫组化染色结果显示：CD31(+)，CD34(+)，F8(灶状+)，Ki-67(+<1%)，CK(灶状+)，Vimentin(+)，SMA(灶状+)。病理学诊断：结合组织形态及免疫组化染色结果，病变符合HEHE(图3)。患者因个人原因拒绝治疗并出院，嘱其密切随访观察。1个月后电话随访，患者已于家中死亡。

2 讨论

HEHE是一种可累及单个或多个器官的介于中恶性之间的血管源性肿瘤，呈慢性进行性发展过程，世界卫生组织将其归类为恶性肿瘤[3]。平均发病年龄42.5～47.0岁，女性较多见。其病因及发病机制尚不清楚，可能与口服避孕药、孕激素失调、肝创伤、慢性病毒性肝炎、酗酒、肝移植后长期使用免疫抑制剂或长期接触氯乙烯、石棉、二氧化钍等有关[4]。

大多数HEHE患者无特异性临床症状，最常见的症状包括右上象限疼痛、肝肿大和体质量减轻，偶见发热、黄疸，也可出现类布加综合征症状、门静脉高压症和肝功能衰竭[5-6]，少数仅在体检时发现，更有罕见者表现为缺血性中风。约1/3的患者会出现肝外转移，肝外部位包括肺、局部淋巴结、腹膜、骨、脾和膈肌，转移的患者可因肝、肺衰竭而死亡。本报道中，患者出现大量顽固性腹水，考虑肿瘤压迫导致出现门静脉高压症及类布加综合征症状，确诊时已广泛转移至肺、肠、腹膜和胸骨。HEHE患者实验室检查AFP、癌胚抗原和CA19-9等肿瘤标志物多数呈阴性，这与本病例中的患者相似。

HEHE患者影像学检查可发现由强烈的纤维增生引起的“包膜回缩征”、肝内静脉主干和分支终止于肿瘤的边缘形成的“棒棒糖征”及由中央凝固性坏死引起的“晕环征”[7]，但仅有少数患者呈现上述典型表现，故仅凭影像学检查极易误诊。HEHE诊断的金标准是肝组织病理学染色，肿瘤组织由纤维化少细胞区和富细胞区相间构成，胞质内空泡为空白状腔隙，内可见单个、数个红细胞为该病特征性表现，CD31对诊断HEHE的敏感性及特异性均具有极高价值，CD34、Friend白血病病毒综合因子-1、凝血因子8受体、血管内皮生长因子等血管内皮细胞标志物也有较好的辅助诊断作用。在本例中，典型的肿瘤结构和CD31、CD34等内膜细胞标志物的免疫组织化学染色阳性均支持了HEHE的诊断。

目前，HEHE尚无标准的治疗方案，众多研究表明肝移植或肝切除等手术治疗是该病首选治疗方案，可以提高总体生存率和无病生存率。单结节型患者首选肝切除术，术后5年生存率高达86%[8]。对于肝内多发病灶或已经发生了转移的HEHE患者，肝移植治疗也可以起到治疗作用，移植术后5年生存率可达64%～83%[9-10]。国内目前仅有5例肝移植治疗HEHE的个案报道，2例在1年内死亡，1例最长随访2年内无复发，但因病例数少，随访期较短，尚无法对长期存活率进行判断。此外HEHE患者还可使用放疗、化疗、免疫治疗和抗血管治疗。较常用的化疗药物有阿霉素和其脂质体复合物，但HEHE对放化疗敏感性差，其放化疗的治疗效果不理想，不过可以作为暂时性干预措施为肝移植手术赢得时间。由于HEHE起源于血管内皮细胞，使用抗血管内皮生长因子可作为治疗不可切除或转移性HEHE的一种辅助治疗手段。沙利度胺[11]或来那度胺[12]通过阻断恶性血管内皮细胞的增殖来治疗转移性HEHE，可明显延长患者的生存期。索拉非尼[13-14]具有抗血管生成和抗增殖的双重抗肿瘤活性，且安全性良好，可能比其他抗血管生成药物更具优势。此外，国外学者利用IFNα[15]和非甾体类抗炎药塞来昔布[16]抑制血管生成的特性而治疗HEHE，也具有一定效果。

HEHE的预后因素尚不清楚，Grotz等[8]预测了两个有利于总体生存率和无病生存率的重要因素：最大肿瘤直径≤10 cm、结节数量≤10个，此外症状越明显、年龄越大、血清CA19-9越高者预后越差[17]。表现为快速进展型者生存期可为几个月，表现为生长缓慢型者生存期可长达数年。虽然该病相较于其他肝脏恶性肿瘤的预后要好，但肝移植术后仍有31.5%～40.9%的患者死于肿瘤复发[9]，不采取任何治疗措施的HEHE患者超过50%死于肿瘤的进展，5年生存率仅为5%[5]，多器官的EHE患者尤其是同时累及肝和肺者预后较差，生存期更短[18]。

本例患者为中年男性，既往无肝脏基础疾病，缺乏临床症状，因出现胸痛就医，影像学检查将肝脏病变误诊为肝结核，后因抗结核治疗欠佳，出现顽固性腹水而行肝组织病理检查，从而确诊该病，患者拒绝任何治疗，出院1个月后死亡。由此可见，该病隐匿性较强，误诊率高，疾病突然加重和恶化时提示预后较差，因此对于无肝脏基础疾病，发现肝脏占位性病变且影像学不典型者，应尽早行病理组织学检查进一步明确。