特发性肺纤维化患者病情程度与血清TGF-β1、STAT1水平的相关性*

冯银合，刘元元，史雅旭，李小龙，曾春芳，毛辉

(1.德阳市人民医院 呼吸与危重医学科，四川 德阳 618000； 2.四川大学华西医院 呼吸与危重医学科，四川 成都 610041)

特发性肺纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis,IPF)死亡率极高，其病理表现为普通型间质性肺炎(usual interstitial pneumonia,UIP)，是一种以上皮细胞损伤、间质炎症、成纤维细胞增殖、过度细胞外基质沉积为特点的肺部疾病[1-3]。IPF死亡率较高，但其发病机制尚不明确，积极探索IPF发病机制，在患者后续治疗中具有重要意义。转化生长因子-β1(transforming growth factor-β1,TGF-β1)是一种强烈致纤维化因子，有研究表明，TGF-β1参与了IPF病情的发生发展[4-5]。转录活化因子1(signal transducer and activator of transcription1,STAT1)属于SATAT家族，其与细胞增殖与凋亡等生理活动密切相关，与IPF的发生及发展见也存在一定关系[6-7]。关于IPF患者病情程度与血清TGF-β1及STAT1水平的研究，目前尚未见报道，本研究以120例IPF患者作为研究对象，于入院时检测其血清TGF-β1及STAT1水平，分析IPF患者病情程度与血清TGF-β1、STAT1的相关性，报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2017年1月—2019年1月收治的120例IPF患者作为观察组，其中男73例、女47例，年龄44～65岁、平均(57.14±10.26)岁。所有IPF患者的诊断标准参照中华医学会呼吸病学会分会2002年制定的IPF诊断和治疗指南[8]，符合所有主要诊断条件及至少3个次要条件均可入选。主要诊断条件：(1)排除已知原因的间质性肺疾病；(2)肺功能表现异常；(3)胸部高分辨率CT出现双肺网状改变，晚期出现蜂窝肺，可伴极少量磨毛玻璃影；(4)经支气管肺活检不支持其他疾病诊断。次要诊断条件：(1)年龄>50岁；(2)隐匿起病或无明确原因进行性呼吸困难；(3)病程≥3个月；(4)双肺听诊可闻及吸气性velcro啰音。排除急性感染者，排除合并恶性肿瘤、栓塞、心力衰竭者，排除合并其他肺部疾病者，排除近两个月使用免疫抑制剂或皮质醇激素者，排除某种风湿免疫性疾病所致的肺纤维化者。选取50例同期行健康体检合格者作为对照组，其中男27例、女23例，年龄45～65岁、平均(56.01±12.05)岁。2组受试者年龄及性别比例比较差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2 方法

1.2.1血清TGF-β1及STAT1水平检测 观察组于入院时、对照组于体检当日清晨，采集空腹静脉血5 mL，常温下静置1h，3 000 r/min离心15 min分离血清，采用双抗体夹心ABC-酶联免疫吸附法(ABC-ELISA)法检测血清TGF-β1及STAT1水平，试剂盒购自美国R&D公司。

1.2.2血气指标检测 受试者入组次日晨起8～10时，呼吸空气状态下取桡动脉血5 mL，置于全自动血气分析仪(瑞士生产，AVL-995号)检测动脉血氧分压(PaO2)、动脉血二氧化碳分压(PaCO2)及动脉血氧饱和度(SaO2)。

1.2.3肺功能检测 受试者入组次日，采用德国CUSTO Vitm肺功能仪采集患者用力肺活量(forced vital capacity,FVC)、第一秒用力呼气流量(Forced expiratory volumem one second,FEV1)。

1.3 统计学方法

2 结果

2.1 血清TGF-β1及STAT1水平

结果显示，与对照组比较，观察组患者血清TGF-β1水平明显升高，血清STAT1水平明显降低，差异有统计学意义(P<0.001)。见表1。

表1 两组受试者血清TGF-β1及STAT1水平比较Tab.1 Comparison of levels of serum TGF-β1 and STAT1 between two groups

2.2 PaO2、PaCO2及SaO2水平

结果显示，与对照组比较，观察组PaO2、PaCO2及SaO2水平均明显降低，差异有统计学意义(P<0.001)。见表2。

表2 两组受试者PaO2、PaCO2及SaO2水平比较Tab.2 Comparison of levels of PaO2, PaCO2and SaO2 between two groups

2.3 FVC及FEV1水平

结果显示，与对照组比较，观察组FVC及FEV1水平均明显降低，差异有统计学意义(P<0.001)。见表3。

表3 两组受试者FVC及FEV1水平比较Tab.3 Comparison of levels of FVC and FEV1 between two groups

2.4 IPF患者血清TGF-β1及STAT1水平与PaO2、PaCO2及SaO2水平的相关性

Pearson相关分析结果显示，IPF患者血清TGF-β1水平与PaO2及SaO2水平均呈负相关(r=-0.396、P<0.05，r=-0.457、P<0.001)，血清STAT1水平与PaCO2水平呈负相关(r=-0.411，P<0.001)。见表4。

表4 血清TGF-β1及STAT1水平与IPF患者血气指标间的相关性分析Tab.4 Correlation between serum TGF-β1 and STAT1 and blood gas indexes of IPF patients

2.5 血清TGF-β1及STAT1与IPF患者肺功能间的相关性分析

Pearson相关分析结果显示，IPF患者血清TGF-β1与其FVC水平呈正相关(r=0.573，P<0.001)，与FEV1水平呈负相关(r=-0.462，P<0.001)；血清STAT1与FVC呈负相关(r=-0.364，P<0.05)。见表5。

表5 血清TGF-β1及STAT1水平与IPF患者肺功能间的相关性分析Tab.5 Correlation between serum TGF-β1 and STAT1 and pulmonary function indexes of IPF patients

2.6 IPF患者血清TGF-β1与 血清STAT1的相关性分析

Pearson相关分析结果显示，IPF患者血清TGF-β1水平与血清STAT1水平间无明显相关性(r=0.114，P=0.396)。

3 讨论

IPF 是一种以 UIP为主要特征的慢性炎症性间质性肺疾病，患者临床多有进行性呼吸困难伴干咳、通气障碍、双肺闻及Velcro啰音等表现，疾病死亡率高，且致病机制尚不明确，随着近年来间质性肺疾病患者数量的增大，IPF已成为严重的社会卫生问题[8-9]。积极探索IPF发病机制在疾病治疗中至关重要。本研究发现，IPF患者血清TGF-β1水平明显高于同龄健康者，血清STAT1水平明显低于同龄健康者，说明2物质可能在参IPF发生与发展。经相关性分析发现，IPF患者血清TGF-β1及STAT1水平与其血气指标及肺功能指标间均存在一定的关系，提示血清TGF-β1及STAT1水平可在一定程度上反映IPF患者病情严重程度，可能参与IPF病情进展。

近年来，有研究发现，IPF的发生与发展与多种细胞因子及化学趋化因子所构成的复杂细胞因子网络密切相关，部分组织生长因子与Th2细胞因子参与肺纤维化过程[10-12]。TGF-β1属于生长分化因子家族，是重要的致纤维化细胞因子，肺泡巨噬细胞、上皮细胞、内皮细胞、成纤维细胞等多种肺内细胞均可分泌[13-15]。TGF-β1能作用于胶原的转录与翻译，诱导前胶原mRNA产生，还能通过提高蛋白酶抑制剂金属蛋白酶组织抑制剂(tissue inhibitor of matrix metalloproteinase,TIMP)表达，抑制胶原酶合成，减少胶原蛋白降解，使得胶原代谢失衡，通过以上2方面作用，TGF-β1促进胶原蛋白在肺内形成沉积[16-18]。本研究发现，与健康同龄成年人相比，IPF患者血气相关指标PaO2、PaCO2、SaO2及肺功能相关指标FVC、FEV1水平均明显下降，提示其肺脏功能受损。而IPF患者血清TGF-β1水平与其血气指标PaO2、SaO2均呈负相关，与其肺功能指标FVC及FEV1呈正相关，提示血清TGF-β1水平在反映IPF患者病情严重程度中具有一定价值。

转录信号传导与激活(STATs)通路与细胞增殖、分化及凋亡等生理过程密切相关，该通路持续组成性激活可导致细胞异常增殖与恶性转化[19-22]。STAT1是目前为止第1个被发现的STAT家族成员，其能抑制肿瘤细胞增殖，促进细胞凋亡[23-25]。本研究发现，IPF患者血清STAT1血气指标PaCO2呈负相关，与肺功能指标血FVC呈负相关，提示STAT1也可在一定程度上反映IPF患者病情严重程度，可能参与IPF病情进展。但本研究中，IPF患者血清TGF-β1与 STAT1水平间无明显相关性，这可能由本文研究样本过小所致。

综上所述，IPF患者血清TGF-β1及STAT1水平与其血气指标及肺功能间均存在相关性，可在一定程度上反映IPF患者病情严重程度，可能参与IPF病情进展，但其具体作用机制还需进行深入探讨。