重性抑郁障碍患者药物治疗反应相关自发性神经活动改变的Meta分析

龙拥军，卓丽华，唐春耕，黄国平，周 明

（四川省精神卫生中心·绵阳市第三人民医院，四川 绵阳 621000*通信作者：周 明，E-mail：mia_zzz@163.com）

重性抑郁障碍（Major depressive disorder，MDD）是一种严重的精神疾病，表现为持续的心境抑郁、兴趣或愉悦感丧失等。在美国，MDD年患病率约为6.6%，终身患病率为16.2%［1］。目前，抗抑郁药物是治疗MDD的首选方法，可通过改变神经活动来改善患者的抑郁症状［2-3］。然而，约有30%的MDD患者对药物治疗无反应，但这种与治疗反应相关的病理生理学机制及其与神经活动改变的联系尚不清楚。自发性神经活动是衡量神经生物学功能的重要指标，它参与了调节感觉、认知、运动驱动的神经反应［4］。目前已有多种方法来测量自发性神经活动，主要包括功能磁共振成像（fMRI）、正电子发射断层扫描（PET）和单光子发射计算机断层扫描（SPECT）。在fMRI研究中，血氧水平依赖（BOLD）信号是表征自发性神经活动的重要指标［5］，而SPECT和PET则通过探测静息时局部脑血流量（rCBF），以量化平均自发性神经活动［6］。既往研究显示，MDD患者对抗抑郁药物治疗的反应性不同，表现出的神经活动也不同，且不同的研究得到的结果大相径庭［3］，可能是因为样本的选择、患者人口学特征、临床特征以及分析方法不同等。因此，本研究通过Meta分析对MDD患者一致的神经活动改变进行研究，并探讨治疗有效和无效的MDD患者脑神经活动的差异，为探索抗抑郁药物治疗效果的病理生理学机制提供参考。

1 资料与方法

1.1 文献纳入与排除标准

纳入标准：①受试者为符合《精神障碍诊断与统计手册（第5版）》（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，fifth edition，DSM-5）标准诊断的MDD患者，并与健康对照组进行了对比；②使用静息态功能磁共振或其他相似的研究方法来评价MDD患者脑功能活动改变，包括PET、SPECT、ASL；③使用了全脑分析方法，并报告了标准立体空间坐标，例如Talairach/Tournoux空间或Montreal Neurological Institute（MNI）空间；④经过6周的药物治疗，汉密尔顿抑郁量表17项版（Hamilton Depression Scale-17 item，HAMD-17）总评分减分率＜50%的定义为治疗无效，HAMD-17总评分减分率＞50%的定义为治疗有效。排除标准：①缺少必要的信息，例如主要结果的解剖坐标，并且在联系作者之后仍不能获得；②抑郁症继发于其他躯体疾病，如颞叶癫痫或多发性硬化等；③使用感兴趣区域的研究方法。

1.2 文献检索策略

由两位研究人员独立检索文献，在中国知网数据库（CNKI）、万方数据库（Wanfang Data）、维普数据库（VIP）以及PubMed、Embase和Web of Science数据库中进行检索，检索时限为2000年1月-2018年12月。检索词至少包括一个诊断性关键词（英文检索词：“depression”或“major depressive disorder”或“unipolar disorder”；中文检索词：“抑郁症”或“重性抑郁障碍”或“单相抑郁”）和至少一个方法学关键词（英文检索词：“resting”或“resting-state”或“resting-state MRI”或“resting-state fMRI”或“restingstate PET”或“resting-state SPECT”或“resting-state ASL”，“ReHo”或“ALFF”或“rCBF”或“rCMRglu”；中文检索词：“静息态MRI”或“PET”或“SPECT”）。

1.3 文献筛选与数据提取

由两名研究者对初步检索出的文献进行独立筛选并提取信息，若有分歧，请第三位研究者进行讨论。研究人员对文献的作者、机构和资金来源等信息不知情，以尽量减少潜在的偏见。对纳入的文献提取如下信息：被试样本量、性别、年龄、病程、用药前后抑郁症状严重程度评分、评估脑活动的影像模态、激活区峰值坐标（peak coordinate）等。对于样本重叠的研究，纳入其样本最大的研究。对于有多组独立患者与健康对照组比较的研究，将适当的坐标提取出来分别作为单独的数据集。

1.4 质量评估

由两位研究人员独立审阅论文，对照13项质量检查表对纳入文献的质量进行评估，包括临床资料、人口学资料及影像方法三个方面。并对诊断程序、人口统计学和临床特征、样本量、MRI采集参数、分析方法和结果报告质量进行完整性评级。若两位研究人员的评分结果有差异，则通过讨论解决。

1.5 统计方法

使用AES-SDM 5.51（anisotropic effect sizesigned differential mapping，5.15 version，http：//www.sdmproject.com/software）进行Meta分析［7］。首先，整理并记录基于全脑分析得到组间差异有统计学意义的脑区的MNI峰值坐标，若原始文献提供的结果坐标为Talairach坐标系，则先进行坐标转换，再使用报告的峰值坐标重建患者和对照组之间信号差异的效应图。通过对每篇纳入文献的统计图应用基于体素的计算方法计算信号差异统计图平均值，得到所有纳入文献的信号差异平均统计图。最后，应用标准随机化检验得到统计学差异，通过创建无效分布而直接得到P值。计算过程中使用AES-SDM默认的内核大小和阈值，即：半高宽（FWHM）=20 mm，P=0.005，集簇大小＞10个体素［7］。由于纳入的文献较少，故未进行亚组分析。本研究应用基于全脑体素的jack-knife敏感性分析来检测结果的可靠性，并使用Q统计量的随机效应模型检验各原始研究之间的异质性，若P＞0.05，则表明各项研究之间无统计学异质性。若发现具有显著异质性的脑区、且该脑区与Meta分析的主要结果重叠，则使用Meta回归分析以了解研究之间异质性的来源，如患者的平均年龄、病程、抑郁症状严重程度、女性患者的百分比。概率阈值降低到0.0005，以尽量减少虚假关联。

2 结 果

2.1 文献检索结果

初步检索到相关文献472篇，经过查重、对标题、摘要和全文进行阅读后，最终纳入文献8篇。文献筛选流程和结果见图1。

2.2 纳入文献基本特征

最终纳入的8篇文献共包括13个独立的数据集，其中7个为治疗有效的数据集（患者组123例、对照组150例），6个为治疗无效的数据集（患者组165例、对照组154例）。纳入文献基本特征见表1。

表1 纳入文献基本特征

2.3 Meta分析结果

2.3.1 治疗有效的MDD患者与健康对照组比较

与健康对照组相比，治疗有效的MDD患者左侧小脑（峰值坐标：X=-22，Y=-78，Z=-18）、左侧颞叶（峰值坐标：X=-50，Y=-30，Z=-8）及右侧角回（峰值坐标：X=48，Y=-66，Z=36）的脑功能活动增加，左侧辅助运动区（峰值坐标：X=-10，Y=-2，Z=72）脑功能活动降低。见表2、图2。

2.3.2 治疗无效的MDD患者与健康对照组比较

与健康对照组相比，治疗无效的MDD患者双侧额上回、前扣带回（峰值坐标：X=12，Y=42，Z=-4）脑功能活动增加，左侧额下回（峰值坐标：X=-48，Y=16，Z=6）脑功能活动降低。见表3、图3。

图1 文献筛选流程图

表2 治疗有效的MDD患者与健康对照组相比存在差异的脑区

表3 治疗无效的MDD患者与健康对照组相比存在差异的脑区

图2 治疗有效的MDD患者与健康对照组脑功能活动存在差异的脑区

图3 治疗无效的MDD患者与健康对照组相比脑功能活动存在差异的脑区

2.3.3 可靠性检验

全脑jack-knife敏感性分析表明，在治疗有效的MDD患者中，左侧小脑及左侧颞叶脑功能活动增加的结果具有高度的可重复性，因为这些结论在全部7次敏感性分析中均有显著意义。而右侧角回、左侧辅助运动区脑功能活动改变的结果也具有较高的可重复性，因为其在6次敏感性分析中有显著意义。在抗抑郁药物治疗无效的MDD患者中，右侧额上回、前扣带回脑功能活动增加的结果具有高度可重复性，在全部6次敏感性分析中均有显著意义。见表4、表5。

表4 治疗有效的MDD患者脑功能活动研究的敏感性分析

表5 治疗无效的MDD患者脑功能活动研究的敏感性分析

2.3.4 Meta回归分析

使用Meta回归分析探索了静息态脑功能活动改变与临床数据之间的关联，包括患者的平均年龄、病程、抑郁症状严重程度、女性患者的百分比，在P＜0.0005阈值下，均无显著性相关。

3 讨 论

本研究对通过静息态脑功能影像探索抗抑郁药物治疗效果的神经活动机制的文献进行Meta分析，结果表明，治疗有效的MDD患者左侧小脑及左侧颞叶脑功能活动增加，而治疗无反应的MDD患者额上回、前扣带回脑功能活动增加。通过验证，这些结果具有较高的可靠性。

本研究结果表明，与健康对照组相比，治疗有效的MDD患者左侧小脑及左侧颞叶脑功能活动增加。除了运动控制功能以外，小脑在情绪感知和认知加工方面也起到了重要作用［8］。Parvizi等［9］针对小脑损害的研究也证实了小脑与认知-情感功能的关系，即小脑能自动调节情绪的执行，以适应潜在刺激的认知和情境。既往Meta分析结果显示，未经治疗的MDD患者小脑ALFF活动降低［10］。而静息态局部一致性（ReHo）MRI研究表明，难治性抑郁症患者小脑ReHo活动降低；治疗缓解后，患者小脑功能活动增加［11-12］，与本研究结果一致。故可推测，小脑功能活动降低可能是抑郁症患者的内在脑影像表现，而经抗抑郁药物治疗有效的MDD患者则表现为小脑活动增加，提示小脑功能活动的增加或降低可能是预测MDD患者治疗反应的影像学指标。此外，本研究中，治疗有效的MDD患者左侧颞叶脑功能活动增加。Lai等［14］研究表明，经度洛西汀治疗缓解后的MDD患者右侧颞上回局部一致性功能活动减低，与本研究结果不一致，可能的原因是：该研究样本量相对较小，且纳入的MDD患者合并了惊恐障碍，而本研究所纳入的对象是无合并症的MDD患者。因此，本研究结果提示左侧颞叶脑功能活动增加可能是MDD患者治疗有效的影像学指标。

本研究结果表明，与健康对照组相比，治疗无反应的MDD患者额上回、前扣带回脑功能活动增加。作为皮质-边缘网络的重要组成部分，前扣带回和额上回与抑郁症患者情绪障碍和情感调节有关［15］。接受抗抑郁药治疗后，MDD患者前扣带回ALFF活动增加，而未治疗的MDD患者却未出现此结果［10］。目前，已有较多针对抗抑郁药物作用机制的研究，大部分抗抑郁药物都是依靠抑制血清素、多巴胺（DA）、去甲肾上腺素（NE）等单胺类物质的摄取来降低突触的使用率［16］。姜芳等［17］研究表明，与非难治性抑郁症患者相比，难治性抑郁症患者前扣带回的血清素转运蛋白结合较低。结合本研究的结果，推测MDD患者前扣带回脑功能活动增加可能是药物治疗后的反应，并不能作为评价药物治疗反应的指标。

本研究具有一定的局限性。首先，基于峰值坐标的Meta分析并不是建立在原始统计图上的分析，可能在一定程度上降低了本研究结果的准确性；其次，由于符合纳入排除标准的文献较少，未能进行亚组分析。今后，随着针对抑郁症治疗反应的研究越来越多，基于大量原始研究的Meta分析结果将更具可靠性，并且可通过亚组分析进一步探索病程、性别及抑郁症严重程度等因素对结果的影响。