去甲斑螯素联合索拉菲尼对原发性肝癌的疗效分析*

王德华，郑欢伟，王建民，苗同国，董金红，任桂芳

(河北省石家庄市第五医院肿瘤科，河北石家庄 050017)

原发性肝癌(PHC)是我国常见的恶性肿瘤之一，具有较高发病率和致死率，其病死率仅次于胃癌、食道癌[1-2]。据统计，我国每年约有11万人死于肝癌，约占全世界肝癌死亡人数的45%[3]。由于PHC早期缺乏特异性症状，确诊时多已处于中晚期，而中晚期患者只有20%～30%可接受外科手术或肝移植[4]。目前，经肝动脉化疗栓塞术(TACE)为主的介入治疗已成为中晚期原发性肝癌的首选方案[5]，且TACE联合多种方法的综合介入模式可使原发性肝癌治疗疗效更佳。有研究显示，PHC患者在TACE后给予去甲斑螯素或索拉菲尼具有一定治疗作用，但去甲斑螯素联合索拉菲尼治疗PHC的研究甚少[6-7]。因此，本研究在TACE基础上给予去甲斑螯素联合索拉菲尼治疗原发性肝癌，以期探讨其对患者肝肾功能、白细胞计数(WBC)水平及肝纤维化的影响，为临床治疗原发性肝癌提供一定理论依据，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 经本院伦理委员会批准，回顾性分析2015年1月至2019年8月本院收治的86例不可切除性PHC患者的临床资料。纳入标准：(1)符合PHC诊断标准[1]；(2)25～75岁；(3)未合并血液系统疾病；(4)肝功能Child-Pugh A～B级；(5)入院资料完整；(6)获得患者及家属知情同意。排除标准：(1)对本研究药物有禁忌；(2)凝血功能障碍或造血系统异常；(3)怀孕或哺乳期妇女；(4)认知功能障碍；(5)存在肝性脑病、病毒性感染、消化道出血等严重并发症；(6)入院前已接受化疗治疗。根据治疗方案的不同将86例PHC患者分为研究组和对照组，每组各43例。研究组男32例，女11例，平均年龄(61.23±5.56)岁；肿瘤平均直径(2.88±0.45)cm。对照组男30例，女13例，平均年龄(60.78±6.05)岁；肿瘤平均直径(2.93±0.30)cm。两组一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有均衡可比性。

1.2治疗方法 两组患者均行TACE治疗，即患者局部麻醉后经皮穿刺股动脉，将导管置入肝总动脉，应用STD125-26S微导管(日本朝日英达科株式会社)对肿瘤供血动脉进行超选择插管，使用吡柔比星、5-FU、表阿霉素等进行化疗栓塞，均治疗1次。对照组在此基础上予以索拉菲尼(由患者自行购买)，口服，每次400 mg，每天2次，连续用药12周。研究组在对照组基础上给予去甲斑蝥素(华北制药有限公司，国药准字H37023401)，口服，每次15 mg，每天3次，连续用药12周。

1.3观察指标 (1)临床疗效：根据世界卫生组织(WHO)实体瘤疗效标准[1]将临床疗效分为疾病进展(PD)、疾病稳定(SD)、部分缓解(PR)、完全缓解(CR)4个等级，总有效率=(CR+PR)/总例数×100%。(2)肝功能指标：于治疗前后采集两组患者外周静脉血各5 mL于抗凝管中，3 000 r/min离心10 min，分离血清，采用ADVIA2400全自动生化仪(日本Siemens公司)检测血清中丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、清蛋白(ALB)水平。(3)肾功能指标：采用ADVIA2400全自动生化仪检测血肌酐(SCr)、血尿素氮(BUN)水平。(4)WBC：采用XE-2100全自动血液分析仪(日本Sysmex公司)检测两组治疗前后外周血中WBC。(5)肝纤维化指标：采用放射免疫法检测两组治疗前后血清中甘胆酸(CG)、透明质酸(HA)、三型前胶原肽(PC3)、层粘连蛋白(LN)水平；应用FibroTouch瞬时弹性检测仪(无锡海斯凯尔医学技术有限公司)检测两组治疗前后肝脏硬度，以肝脏弹性值表示。(6)不良反应：包括恶心呕吐、食欲减退、脱发、皮疹。

2 结 果

2.1两组患者临床疗效比较 研究组总有效率明显高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

2.2两组患者肝功能指标比较 治疗前，两组血清ALT、AST、ALB水平差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后两组血清ALT、AST水平较治疗前降低，差异有统计学意义(P<0.05)，血清ALB水平较治疗前升高(P<0.05)；治疗后研究组血清ALT、AST水平较对照组降低(P<0.05)，血清ALB水平较对照组升高(P<0.05)，见表2。

表1 两组患者临床疗效比较

表2 两组患者肝功能指标比较

注：与治疗前比较，aP<0.05；与对照组比较，bP<0.05。

2.3两组患者肾功能指标及WBC比较 治疗前，两组患者BUN、SCr、WBC水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后两组BUN、SCr、WBC水平较治疗前升高，差异有统计学意义(P<0.05)；治疗后研究组BUN、SCr、WBC水平较对照组升高，差异有统计学意义(P<0.05),见表3。

表3 两组患者肾功能指标及WBC计数比较

注：与治疗前比较，aP<0.05；与对照组比较，bP<0.05。

2.4两组患者肝纤维化指标比较 治疗前，两组患者血清CG、HA、PC3、LN水平、肝脏弹性值比较,差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后两组患者血清CG、HA、PC3、LN水平、肝脏弹性值较治疗前下降，差异有统计学意义(P<0.05)；治疗后研究组患者血清CG、HA、PC3、LN水平、肝脏弹性值低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表4。

2.5两组患者不良反应比较 研究组总不良反应发生率略高于对照组，差异无统计学意义(P>0.05),见表5。

表4 两组患者肝纤维化指标比较

注：与本组治疗前比较，aP<0.05；与对照组治疗后比较，bP<0.05。

表5 两组患者不良反应比较

3 讨 论

PHC好发于40～50岁人群，受食物污染黄曲霉素B1、病毒感染、大量饮酒、长期吸烟等多种因素影响。PHC病情发展迅速，恶性程度高，病死率高，严重危害人类生命健康。由于该病发病隐匿，确诊时多已处于中晚期，而中晚期PHC患者多数已失去手术机会，放、化疗等治疗效果均不理想，因此，寻求新的有效治疗方案对提高原发性肝癌患者生存率有重要意义。

索拉菲尼是一种多靶向分子药物，也是一种多激酶抑制剂，其可通过抑制髓样细胞白血病-1和激活哺乳动物雷帕霉素靶向基因信号传导通路而抑制肝癌细胞生长[7-8]。索拉菲尼作为晚期肝癌一线治疗药物，已逐渐开展应用。有研究显示，TACE联合索拉非尼有助于延长晚期肝细胞肝癌患者总体生存时间，有效改善其肝功能[9]。去甲斑蝥素属于细胞周期性药物，为人工合成的斑蝥素衍生物，可阻断肿瘤细胞分裂于M期，抑制DNA合成，提高对癌细胞呼吸控制率及溶酶体酶活性，并能升高白细胞，且不易产生耐药性亦无骨髓抑制现象，临床上主要用于治疗PHC、食管癌、乙型肝炎、白细胞低下症等[10]。有研究显示，去甲斑蝥素对肿瘤干细胞具有促凋亡作用[11]。本研究结果显示，研究组总有效率明显高于对照组，提示去甲斑螯素联合索拉菲尼治疗PHC疗效确切，其治疗效果明显优于单纯使用索拉菲尼治疗。本研究中两组在用药后均出现食欲减退、恶心、呕吐等轻微不良反应，提示去甲斑螯素联合索拉菲尼治疗PHC安全性良好，无严重毒副作用。ALT、AST、ALB为评价肝功能的常用指标[12]，本研究结果显示，治疗后研究组血清ALT、AST水平较对照组降低，血清ALB水平较对照组升高，提示去甲斑螯素联合索拉菲尼能够显著改善PHC患者肝功能。BUN、SCr为评价肾功能的常用指标[13]，本研究中治疗后研究组BUN、SCr水平较对照组升高，提示去甲斑螯素联合索拉菲尼能够显著改善PHC患者肾功能。WBC是血液中没有呼吸色素细胞的总称，其数量减少常见于肿瘤放化疗、造血功能障碍等[14]。本研究中治疗后研究组WBC水平较对照组升高，提示去甲斑螯素联合索拉菲尼可能促进原发性肝癌患者骨髓代谢从而增加白细胞生成。CG、HA、PC3、LN、肝脏弹性值为反映肝纤维化进展的指标，血清中CG、HA、PC3、LN水平及肝脏弹性值越高提示肝纤维化程度越严重[15]。本研究中治疗后研究组患者血清CG、HA、PC3、LN水平、肝脏弹性值明显低于对照组，提示去甲斑螯素联合索拉菲尼对防治PHC患者肝脏进一步转向肝硬化有积极作用，可减轻患者肝纤维化的发生。其机制可能为去甲斑螯素联合索拉菲尼通过阻断酪氨酸激酶受体的激活而抑制血管内皮细胞生长因子、血小板衍生生长因子受体表达，从而抑制肿瘤血管形成及肿瘤细胞增殖[8]。

4 结 论

综上所述，去甲斑螯素联合索拉菲尼治疗PHC疗效确切，可有效改善患者肝肾功能，提高机体白细胞水平，减轻肝纤维化的发生，安全性良好，建议推广。但本研究时间短，纳入样本数少，有待扩大样本和研究时间作进一步研究。