核磁共振成像在甲状腺相关眼病分级分期中的应用进展

林晨怡 周慧芳 姜梦达 范先群

甲状腺相关眼病 (thyroid associated ophthalmopathy, TAO) 是最常见的眼眶自身免疫性疾病[1]。胶原和糖胺聚糖在眼眶内沉积导致眼球突出、眼睑退缩以及眼球运动障碍等临床症状[2]。

识别疾病的分级分期对治疗方案的选择至关重要。2016年欧洲 Graves’眼病协作组(European Thyroid Association/European Group on Graves’ Orbitopathy, EUGOGO)提出指南将TAO严重度分为轻度、中重度和极重度，评估指标有眼睑退缩程度、眼球突出度、复视情况以及视神经受压情况等[3]。当患者出现角膜损伤或视神经受累时，归为极重度，需及时手术以减少视神经的不可逆损伤。严重度分级评估指标繁琐，易用性差，对视神经受压的评估存在滞后性。TAO的病程可分为活动期和非活动期。活动期对抗炎治疗有反应；而非活动期对抗炎治疗无效，常选择手术治疗[4]。临床活动性评分(clinical activity score , CAS)操作简便、快速、无创，是目前使用最广泛的病程分期指标，其局限性在于主观性强，敏感性不足，无法动态反映疾病进展[5-8]。

核磁共振成像(nuclear magnetic resonance imaging, MRI)具有高软组织分辨率、多参数成像以及含水量的客观量化等独特优势，被运用于辅助TAO诊疗[9，10]。本文综述了眼眶MRI序列在TAO分级分期中的应用及进展。

一、眼眶核磁共振成像的常用序列和进展

表1系统比较了眼眶MRI序列的定义与优缺点。由于扫描仪的差异、生理因素的不同以及外界环境的变化，MRI具有固有可变性，即MRI图像的信号强度(signal intensity, SI)为相对数值，与组织的密度、分子组成不成正比。这使得SI不能用于 MRI 间的定量比较[11-13]。信号强度比(signal intensity rate, SIR)利用眼眶外不受疾病影响的组织标准化病变组织的信号强度，更客观的评估组织病理学改变。脑白质和颞肌常被选作标准化参数，其中，脑白质可视范围广且信号均匀，可重复性强，使用更为普遍[14-17]。

1.T1加权序列和对比增强技术

T1加权序列显示眼眶解剖的精细结构，常用于测量肌肉和脂肪的径线、面积参数以及眼球突出度[18]。

含钆造影剂能够促进组织的纵向和横向弛豫，钆增强T1加权成像(T1Gd)主要反映组织的血供，可区分炎性水肿和静脉充血[19，20]。静脉充血部位的静脉流出减少，造影剂积聚使SIR提高[21，22]。基于TAO患者活动期和非活动期眶内微循环的改变，T1Gd可用于辅助分期。动态增强核磁共振技术(dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging, DCE-MRI)为在注射造影剂前、中、后不同时间点来回重复扫描的成像技术，处理后可获得时间-信号强度曲线(time-intensity curve，TIC)、半定量参数和定量参数。DCE-MRI的参数反映微循环结构以及组织灌注的血流动力学情况，多用于肿瘤良恶判断和预后[23]。在TAO诊疗方面，对该序列的研究仍处于早期阶段，还需进一步探究各参数的临床意义。

2.T2加权序列与脂肪抑制技术

T2弛豫时间(relaxation time, T2-RT)与组织的含水量显著相关，可用于区分眼外肌的炎性水肿和纤维增生，炎性组织T2-RT长，在T2加权图像上显示为高信号[24]。

脂肪组织在T2加权图像上同样为高信号，对水肿、炎症信号的解读造成干扰[25]。短TI反转恢复序列(short-TI inversion recovery, STIR)利用T1和T2弛豫时间的差异抑制脂肪的高信号，是最常采用的脂肪抑制序列，在低场强、靠近金属时以及高敏感差异组织中表现良好[26]。研究发现该序列下眼外肌的SI和SIR与TAO的病程进展、治疗效果以及恶化风险显著相关[12，16，27]。

虽然STIR的信号测量对眼眶炎症的全局评估有效，但Totora的研究发现，单一肌肉水平上，TAO患者和健康对照组之间缺乏统计学差异[24]。T2-mapping序列允许研究者对单个肌肉进行评估，测量值T2-RT独立于扫描仪和序列差异而存在，是纵向与横向比较中的常用指标[28]。研究发现，T2-RT对疗效的评估较CAS评分敏感性更强，精确度更高[29]。但该序列的测量需手动设置感兴趣区域(region of interest，ROI)，可能会包括肌肉-脂肪界面的伪影，导致测量误差。

迭代分解水脂回波不对称和最小二乘估计法(fast spin-echo MRI with iterative decomposition of water and fat sequences，FSE-IDEAL)是一种改良的三点法Dixon技术，可从水信号中分离脂肪信号，估计水分分数和脂肪体积[30，31]。Kaichi团队的研究发现眼眶脂肪的水分分数与疗效显著相关[31]。

二、扩散加权和扩散张量序列

扩散加权成像(diffusion weighted imaging, DWI)采用快速连续的脉冲序列使水质子磁化失相位和相位重聚，记录水质子的运动，而水质子的运动受到细胞器和大分子的影响，因此DWI可以反映软组织特征和生理功能的相关信息[32]。后处理工作站计算表观扩散系数(apparent diffusion coefficient, ADC)形成ADC图，用以表征体素的平均扩散，ADC值与DWI信号负相关。与SIR相比，ADC值测量更简单，不需对参考组织进行另一次测量和计算[33，34]。研究发现，眼外肌和泪腺的ADC值与TAO的炎性活动显著相关[35-39]。

常规DWI忽略了水质子扩散的方向性，扩散张量成像(diffusion tensor imaging, DTI)采用张量矩阵保留组织的各向异性特征，通过分数各向异性(fractional anisotropy, FA)记录扩散的方向；通过平均扩散系数表示扩散程度[38]。该序列不需静脉造影，可以提供高度定向组织的微观结构完整性的信息，已广泛运用于神经系统领域[40]。研究发现，眼外肌的DTI参数可反映TAO的炎性活动，辅助病程分期；而视神经的DTI参数可反映视神经受压缺血情况，从而辅助严重度分级[41-44]。

表1 眼眶核磁共振成像序列间的比较

三、 测量参数在分级分期中的应用

在不同序列上，可测量眶内脂肪、眼外肌、泪腺和视神经等组织的相关参数，辅助 TAO的分级分期。相关参数的临床意义总结在表2。

(一) 病程分期

眼外肌是TAO患者病程分期的重要参考组织。STIR SIR可定量表示眼外肌含水量，与CAS评分正相关，是免疫抑制治疗或放射治疗反应的阳性预测因子[45]。Tortora和Higashiyama等团队的研究发现，治疗后眼外肌的高SIR与TAO恶化的风险相关，所有出现恶化的病例均至少有一条眼外肌在治疗后SIR超过2.5[16]。Kirsch提出，造影剂注射前后SIR的差值可用于区分活动期患者的炎性水肿和非活动期患者的静脉充血，差值高则代表活动期的可能性大[10-21]。Politi的研究发现，T1Gd序列对炎症的敏感性高于CAS评分，可以在随访期间描绘眼外肌的亚临床改变[13]。Hou的团队发现T2-RT对疗效的反映比CAS评分更敏感，更精确：(1)T2-RT延长但CAS评分为非活动期的患者在免疫抑制治疗后症状明显缓解；(2)CAS评分为活动期而T2-RT正常的患者证实为眼表炎症导致的假阳性分期；(3)治疗中，T2-RT的缩短在CAS评分变化前出现[29]。

DTI的相关参数可反映肌肉结构和强度，辅助TAO的病程分期[41，42]。Han和Cheung的研究发现活动期患者眼外肌的FA值降低而径向扩散系数显著增加[46，47]。Lingam、Politi和Kilicarslan对于眼外肌ADC在病程分期方面有相悖的意见，其推广有待进一步验证[35, 36, 48]。

在DCE-MRI序列上，Toshiaki的团队发现眼外肌的TIC曲线与TAO的诊断和分期相关，正常对照组的曲线形态多为流出型，活动期患者的曲线多为平台型，而非活动期患者的曲线多为渐进型[18]。

眶内脂肪和泪腺也一定程度反映TAO的病程进展。在FSE-IDEAL序列上，Kaichi团队的研究发现眶内脂肪的水分分数和激素疗效正相关[31]。大多数TAO患者有不同程度干眼，Razek 的研究显示TAO患者泪腺平均ADC显著高于正常人，且活动期显著高于静止期，这可能与亲水性糖胺聚糖积聚导致水分滞留、体积增大等病理变化有关。采用1.76 × 10-3mm2/s的ADC区分病程分期的正确率为82%，受试者工作特征曲线下面积为0.80[37-39]。

(二) 严重度分级

TAO的严重度分级的主要依据有眼球突出度、睑裂高度、复视情况、软组织损害程度以及角膜和视神经病变情况。

T1序列的测量参数在TAO严重度分级中承担主要作用。Garau等团队的研究表明脂肪和眼外肌的径线、体积等指标与眼球突出度正相关[30]。Kim的研究发现，眶脂肪与眶骨横截面之比和角膜中心映光点到睑缘距离(marginal reflex distance，MRD)正相关，可反映眼睑退缩程度；眼外肌与眶骨横截面之比和眼球运动限制正相关，可反映复视和斜视情况[49]。

DTI的各项参数能够量化神经元结构，FA代表白质中的纤维密度、轴突直径和髓鞘信息，而平均扩散系数代表轴突的纤维密度。Lee的研究发现DTI序列可在视神经病变症状出现之前反映视神经压迫和缺血情况：FA显著增高，表观扩散系数显著降低[43，44]。

表2 眼眶核磁共振测量参数在甲状腺相关眼病中的应用

四、总结与展望

识别TAO患者的分级分期，对预防疾病进展、避免不必要的手术治疗至关重要。然而，目前临床常用的CAS评分和严重度分级指标存在滞后性、主观性以及低可比性等不足。MRI因其高软组织分辨率，多参数成像以及无电离辐射等优点逐渐被使用于辅助眼眶疾病的诊疗中。本文综述了目前辅助TAO诊疗的序列进展：基于T1加权的对比增强技术；基于T2加权的脂肪抑制技术；基于水质子运动情况的扩散加权成像和扩散张量成像。在此基础上，本文还介绍了眶内组织的测量参数在TAO分级分期中的具体应用。眼眶MRI具有固有可变性、后处理和分析复杂以及手动测量误差等不足，对MRI信号强度进一步标准化，实现自动或半自动测量，达到测量误差最小化是未来眼眶影像学辅助疾病诊疗的研究方向。