维生素D与血液透析患者左心室肥厚的相关性研究

邹原方 邓惠钊 梁翔 罗婉莹

523220 东莞，中山大学附属东华医院松山湖院区肾内科(邹原方，邓惠钊，梁翔)；523220 东莞，中山大学附属东华医院内分泌科(罗婉莹)

在众多血液透析严重并发症中，心血管疾病(cardiovascular disease，CVD)的发生率要明显高于普通人群，研究显示过半的终末期肾脏病患者最终死于CVD[1-2]，而左心室肥厚(left ventricular hypertrophy，LVH)往往在疾病发生的早期已经出现。维生素D缺乏普遍存在于慢性肾脏病(chronic kidney disease，CKD)患者中，大量的基础及临床研究表明维生素D缺乏是CKD患者CVD的危险因素之一，维生素D缺乏可能会引发LVH、充血性心力衰竭等心脏结构改变及功能变化[3-5]。本研究通过检测维持性血液透析患者25(OH)D3水平，试图明确维持性血液透析患者维生素D缺乏是否与LVH有相关性。

资料与方法

一、研究对象

2016年1月至2018年12月在中山大学附属东华医院血液净化中心规律行血液透析治疗的患者80例。其中男52例，女28例，年龄18～82岁，平均年龄(48.3±12.4)岁，病程0.6～11.8年，平均病程(4.5±1.8)年。入选标准：(1)规律血液透析3个月并存活的成年患者；(2)血液透析3次/周，每次4 h，透析血流量200～300 mL/min，透析液流量500 mL/min，应用碳酸氢盐透析液，透析温度36 ℃，钠离子138 mmol/L，钾离子2.0 mmol/L，钙离子1.5 mmol/L，普通肝素或低分子肝素抗凝。排除标准：严重肝脏疾病、严重感染、恶性肿瘤、活动性自身免疫性疾病等。

二、方法

1.记录临床资料 详细记录透析患者的临床资料，包括年龄、吸烟史、性别、血压、身体质量指数(body mass index，BMI)、既往病史、CVD病史、透析龄等。实验室检查包括血红蛋白(Hb)、尿素氮(BUN)、血肌酐(Scr)、血钙、血磷、血白蛋白(albumin，Alb)、总胆固醇(total cholesterol，TC)、三酰甘油(triglyceride，TG)、低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、全段甲状旁腺素(parathyroid，iPTH)、C反应蛋白(C reactive protein，CRP)等。

2.25(OH)D3检测 采用放射免疫分析法对所有研究对象血清25(OH)D3水平进行逐一检测。根据K/DOQI指南标准对维生素D储备状况进行评估，评估标准如下：血清25(OH)D3>30 ng/mL表示维生素D储备正常；16 ng/mL<血清25(OH)D3≤30 ng/mL表示维生素D不足；25(OH)D3≤15 ng/mL则表示维生素D缺乏。

3.心脏彩色多普勒超声 由彩超室固定专科医师操作。心脏彩超测定左室舒张末期内径(left ventricular end diastolic diameter，LVDd)、左室收缩末期内径(left ventricular end systolic diameter，LVDs)、舒张末期室间隔厚度(interventricular septum thickness，IVST)、舒张末期左室后壁厚度(left ventricular posterior wall thickness，LVPWT)、左心室射血分数(left ventricular ejection fraction，LVEF)。

4.LVH定义及分组 左心室肥厚定义为左心室心肌质量指数(left ventricular mass index，LVMI)>110 g/m2(女性)或>125 g/m2(男性)。LVMI=0.81×0.4[(LVST+LVPWT+LVDd)3+0.6]/BSA。根据LVMI的计算结果将80例血液透析患者分为LVH组与非LVH组。

三、统计学处理

结 果

一、血25(OH)D3浓度变化

80例维持性血液透析患者25(OH)D3水平为(15.20±3.59)ng/mL；LVH组患者25(OH)D3水平显著低于非LVH组患者[(13.5±2.8)vs(17.8±3.2)ng/mL]，两组之间差异有统计学意义(P<0.05)；与非LVH组比较，LVH组高血压患者较多，TC水平、CRP水平显著高于非LVH组(P<0.05)，Alb、Hb、25(OH)D3水平则显著低于非LVH组(P<0.05)。两组患者基本资料比较见表1。

二、维生素D缺乏与非缺乏患者左心室结构指标比较

维生素D缺乏与非缺乏患者左心室结构指标比较见表2。

三、血清25(OH)D3水平与左心室结构参数的相关性

应用Pearson相关分析维持性血液透析患者25(OH)D3水平与左心室结构参数的相关性，结果显示维持性血液透析患者25(OH)D3水平与LVDd、LVPWT、IVST、LVMI呈负相关，与LVEF呈正相关(均P<0.05)。(表3)

四、维持性血液透析患者合并LVH的危险因素

将发生LVH与否设为因变量，以BMI、糖尿病、高血压、25(OH)D3、CRP、LDL-C、TC、Alb、Hb、iPTH等为自变量，先行单因素Logistic回归分析，变量引入水准为0.2，将有统计学意义的变量再行多因素Logistic回归分析(前进法，基于最大似然估计)，结果显示25(OH)D3、CRP、TC、高血压、贫血是维持性血液透析患者LVH的独立危险因素。(表4)

五、血清25(OH)D3水平预测LVH发生风险的价值

ROC曲线分析结果显示，维持性血液透析患者血清25(OH)D3缺乏预测LVH发生的曲线下面积为0.842，Youden指数为0.531，最佳诊断截值为14.28 ng/mL，敏感度为68.8%，特异度为81.2%。(图1)

讨 论

国际上有研究将血清维生素D低于20 ng/mL定义为缺乏，20～30 ng/mL定义为不足，高于30 ng/mL定义为正常。但国内尚无统一的标准，故本研究采用K/DOQI指南标准进行维生素D储备状况评估。25(OH)D3≤15 ng/mL表示维生素D缺乏。本研究显示，维持性血液透析患者普遍存在维生素D缺乏，与既往研究结果一致[6-10]，而且存在LVH的患者维生素D缺乏更为明显。

表1 患者基本资料

表2 维生素D缺乏组与非缺乏组左心室结构指标比较

表3 25(OH)D3与左心室结构参数的相关性

表4 多因素Logistic回归分析结果

图1 ROC曲线分析结果

有专家共识提到高血压伴LVH易引发急性缺血性事件，影响左心室功能，增加心律失常，从而增加患者死亡风险[11-13]。LVH程度越重，CVD风险越高。本研究发现，在透析患者中，LVH发生率高达60%，与既往研究类似[14]，同时本研究也发现25(OH)D3水平与左心室舒张末内径、左心室后壁厚度、室间隔厚度、LVMI呈负相关，与LVEF呈正相关，表明25(OH)D3水平与心脏的舒、缩功能障碍关系密切。这提示血液透析患者高CVD发生率有心脏结构改变的病理生理基础。维生素D缺乏或许可以作为透析患者CVD早期预测的一种生化标志物。

CVD是维持性血液透析患者的严重并发症之一，明显影响血液透析患者的远期生存率，而LVH是CVD的一个重要临床表现。因此，通过对LVH高危因素的识别并给予干预，对临床医师和患者来说都有非常重要的生存意义。既往研究表明，透析患者因容量超负荷、压力超负荷、神经体液因素及贫血等传统因素更容易发生LVH[15]。本研究同样发现，高血压、贫血是LVH的独立危险因素。高血压、贫血导致LVH的病理生理机制目前相对明确，但是这两个传统的危险因素并不能完全解释透析患者的高LVH的发生率。既往文献报道，维生素D缺乏与LVH、心功能和心力衰竭患者死亡率和预后密切相关[16]，同样研究显示维生素D的缺乏可导致心血管等多方面的并发症，而维持机体维生素D在正常水平具有良好的保护心室肌的效应[17]。最新研究也显示，维生素D缺乏与LVH以及左心室功能下降明显相关，50%的老年人维生素D缺乏与严重的左心室功能障碍有关，并可作为心源性猝死的一个独立的标记[18]。本研究发现维持性血液透析患者维生素D水平显著下降，而且LVH组更为显著，是LVH的独立危险因素。对于维生素D缺乏导致LVH的具体机制目前尚不明确。维生素D主要是通过维生素D受体发挥生物学效应。研究显示，维生素D受体在人体的心肌和免疫系统中广泛表达，有广泛的生理学作用，如对心肌细胞的收缩、增殖、肥厚、分化等均有影响[19]。有实验研究证实，心肌细胞、内皮细胞和血管平滑肌细胞均会受维生素D代谢产物的影响、肾素-血管紧张素-醛固酮系统的激活、LVH的发生以及血管功能的障碍等均与低血清25(OH)D3水平有密切关系[20]。当然具体的机制仍需要更深入的研究。

本研究还发现TC是LVH发生的独立危险因素。既往有研究发现，给予小鼠高脂肪饮食后，动物会出现血脂异常，增加了LVH的发生风险[21]，这说明高脂血症可能成为LVH发生风险增加的驱动力。同时研究还表明，高胆固醇血症与CKD患者超声心动图检查结果异常(包括左心房增大、左心室质量增加、左心室收缩和舒张功能障碍)存在相关性[22]。因此，对于透析患者来说，控制血脂可能能够延缓LVH进展。

本研究还发现，CRP是LVH发生的独立危险因素。CRP升高与炎症反应成正比，CRP越高炎症越明显。

本研究发现，维生素D作为早期预测LVH的发生还是具备一定的敏感性和特异性。ROC曲线分析表明维持性血液透析患者血清维生素D缺乏预测LVH发生的曲线下面积为0.842，Youden指数0.531，最佳诊断截值为14.28 ng/mL，敏感度为68.8%，特异度为81.2%。

综上所述，低25(OH)D3水平、高血压、贫血、TC、CRP是维持性血液透析患者LVH的独立危险因素。当然本研究也存在一定的局限性。首先是单中心小样本研究；其次为回顾性研究，不能确定其因果关系。因此，今后仍需多中心、大样本、前瞻性研究来证实本研究结果。